Thiopurine methyltransferase (TPMT) catalyzes the S-methylation of thiopurine drugs. TPMT activity is regulated by a common genetic polymorphism that is associated with large individual variations in thiopurine toxicity and efficacy. We previously cloned the functional gene for human TPMT and reported a common variant allele for low enzyme activity, TPMT*3A, that contains point mutations at cDNA nucleotides 460 and 719. In the present study, we set out to determine the number, types, and frequencies of TPMT variant alleles associated with low enzyme activity in clinical laboratory samples in the United States and to compare those results with data obtained from two different ethnic groups. We identified a total of six different variant alleles for low TPMT activity in the 283 clinical laboratory samples studied. The most common variant was *3A; the second most frequent variant allele, *3C, contained only the nucleotide 719 polymorphism; and four other variant alleles were detected. TPMT*3A also appeared to be the most common variant allele in a Norwegian white population sample, but it was not found in a population sample of Korean children. However, *3C was present in samples from the Korean children, as was a novel allele, *6. Characterization of variant alleles for low TPMT enzyme activity will help make it possible to assess the potential clinical utility of deoxyribonucleic acid-based diagnostic tests for determining TPMT genotype. Clinical Pharmacology & Therapeutics (1997) 62, 60–73; doi:

A protective effect of childhood vaccinations on leukemia risk, particularly acute lymphoblastic leukemia (ALL), has been hypothesized, though findings are inconsistent. We used a nationwide cohort of Danish children born 1997-2018 (n = 1,360,230), to examine associations between childhood vaccinations and leukemia (<20 years) using registry data (follow-up: December 31, 2018). Cox proportional hazard models with age as the underlying time estimated hazard ratios (HRs) for leukemia (any, ALL, acute myeloid [AML], and other), comparing vaccinated with unvaccinated children. We also accessed the effect of each additional vaccine dose. During 14,536,819 person-years, 771 children were diagnosed with leukemia (74% ALL, 16% AML, and 10% other). Any vaccination was associated with an increased HR for ALL (HR: 2.76; 95% CI: 0.66-11.58), compared to unvaccinated children, with a change in HR of 1.01 (95% CI: 0.96-1.05) per dose. The corresponding HRs for any leukemia, AML, and other leukemia were 1.04 (95% CI: 0.50-2.17), 0.67 (95% CI: 0.18-2.59) and 0.29 (95% CI: 0.09-0.99), with a change in HR of 0.97 (95% CI: 0.94-1.02), 0.92 (95% CI: 0.84-1.00, p = .062) and 0.88 (95% CI: 0.78-1.00, p = .044) per dose. No significant associations were found for vaccination types, except for the pneumococcal vaccine which was associated with a decreased risk of other leukemia (HR: 0.32; 95% CI: 0.14-0.74). In six-months lag analyses, no significant associations were observed, and decreased risks were attenuated. The results provide no strong evidence that childhood vaccinations reduce leukemia risk. The limited number of unvaccinated cases and wide confidence intervals suggest cautious interpretation of some findings.

ABSTRACT Background Pathogenic variants in the mismatch repair genes are associated with an elevated lifetime risk of colorectal cancer (CRC). We previously identified two variants of uncertain significance (VUS) in the MLH1 gene, c.696_698del, p.(Cys233del) and c.1919C > G, p.(Pro640Arg), in Danish families with numerous occurrences of CRC. Methods To reclassify the variants we collected clinical data, initiated tumor and co‐segregation analysis, and performed RNA splicing analysis, subcellular localization, and protein stability studies. Results The functional analysis revealed that the c.696_698del, p.(Cys233del) variant had an effect at the RNA level, on subcellular localization, and on protein stability, while the c.1919C > G, p.(Pro640Arg) variant showed decreased expression in localization studies and decreased protein stability. These results suggest both variants disrupt DNA mismatch repair. Conclusion By applying all collected data and functional results we propose to reclassify the c.696_698del, p.(Cys233del) and the c.1919C > G, p.(Pro640Arg) variants as likely pathogenic (class 4) using MMR gene‐specific ACMG/AMP guidelines. Consequently, the two MLH1 variants can now be used for risk assessment of variant carriers, while family members without the variants can be excluded from intensified cancer surveillance and follow population recommendations.