The superfamily of G-protein-coupled receptors (GPCRs) is very diverse in structure and function and its members are among the most pursued targets for drug development. We identified more than 800 human GPCR sequences and simultaneously analyzed 342 unique functional nonolfactory human GPCR sequences with phylogenetic analyses. Our results show, with high bootstrap support, five main families, named glutamate, rhodopsin, adhesion, frizzled/taste2, and secretin, forming the GRAFS classification system. The rhodopsin family is the largest and forms four main groups with 13 sub-branches. Positions of the GPCRs in chromosomal paralogons regions indicate the importance of tetraploidizations or local gene duplication events for their creation. We also searched for "fingerprint" motifs using Hidden Markov Models delineating the putative inter-relationship of the GRAFS families. We show several common structural features indicating that the human GPCRs in the GRAFS families share a common ancestor. This study represents the first overall map of the GPCRs in a single mammalian genome. Our novel approach of analyzing such large and diverse sequence sets may be useful for studies on GPCRs in other genomes and divergent protein families.

Understanding differences in the repertoire of orthologous gene pairs is vital for interpretation of pharmacological and physiological experiments if conclusions are conveyed between species. Here we present a comprehensive dataset for G protein-coupled receptors (GPCRs) in both human and mouse with a phylogenetic road map. We performed systematic searches applying several search tools such as BLAST, BLAT, and Hidden Markov models and searches in literature data. We aimed to gather a full-length version of each human or mouse GPCR in only one copy referring to a single chromosomal position. Moreover, we performed detailed phylogenetic analysis of the transmembrane regions of the receptors to establish accurate orthologous pairs. The results show the identity of 495 mouse and 400 human functional nonolfactory GPCRs. Overall, 329 of the receptors are found in one-to-one orthologous pairs, while 119 mouse and 31 human receptors originate from species-specific expansions or deletions. The average percentage similarity of the orthologue pairs is 85%, while it varies between the main GRAFS families from an average of 59 to 94%. The orthologous pairs for the lipid-binding GPCRs had the lowest levels of conservation, while the biogenic amines had highest levels of conservation. Moreover, we searched for expressed sequence tags (ESTs) and identified more than 17,000 ESTs matching GPCRs in mouse and human, providing information about their expression patterns. On the whole, this is the most comprehensive study of the gene repertoire that codes for human and mouse GPCRs. The datasets are available for downloading.

Gene variants of the FTO (fatso) gene have recently been strongly associated with body mass index and obesity. The FTO gene is well conserved and found in a single copy in vertebrate species including fish and chicken, suggesting that the ancestor of this gene was present 450 million years ago. Surprisingly, the FTO gene is present in two species of algae but not in any other invertebrate species. This could indicate that this gene has undergone a horizontal gene transfer. Quantitative real-time PCR showed that the gene is expressed in many peripheral and central rat tissues. Detailed in situ hybridization analysis in the mouse brain showed abundant expression in feeding-related nuclei of the brainstem and hypothalamus, such as the nucleus of the solitary tract, area postrema, and arcuate, paraventricular, and supraoptic nuclei as well as in the bed nucleus of the stria terminalis. Colabeling showed that the FTO gene is predominantly expressed in neurons, whereas it was virtually not found in astrocytes or glia cells. The FTO was significantly up-regulated (41%) in the hypothalamus of rats after 48-h food deprivation. We also found a strong negative correlation of the FTO expression level with the expression of orexigenic galanin-like peptide, which is mainly synthesized in the arcuate nucleus. These results are consistent with the hypothesis that FTO could participate in the central control of energy homeostasis.

Abstract While statins are routinely prescribed to prevent cardiovascular diseases, their effects on brain alterations remain largely unknown. Very few studies have examined the differences in brain volumes between statin users and non-users, and existing research has yielded inconsistent results. This cross-sectional study aims to investigate the association between statin use at baseline and global and specific brain volumes measured 9 years later in a large population-based sample of middle-aged and older adults. Participants from the UK Biobank without neurological and psychiatric disorders consisted of 3285 statin users (mean 60 years and 69% males) and 36 229 non-users (mean 55 years and 46% males). We used linear models to estimate the mean volumetric differences between statin users and non-users while adjusting for UK Biobank assessment centre, age, sex, ethnicity, education, apolipoprotein E ɛ4 status, Townsend deprivation index, antidepressant use, intracranial volume, lifestyle factors (alcohol intake frequency, smoking and physical activity) and health-related conditions (body mass index, blood pressure, diabetes, coronary heart disease, stroke, head injury, depression and insomnia). Moreover, mediation analysis was performed to evaluate whether the association between statin use and global brain volumes was mediated by total serum cholesterol concentration. Statin use was associated with lower grey matter volume [β = −1575 mm3 (−2358, −791)], with 20% of this association mediated by total serum cholesterol concentration. Statin use was also associated with lower peripheral cortical grey matter volumes [β = −1448 mm3 (−2227, −668)] and higher white matter hyperintensity [β = 0.11 mm3 (0.07, 0.15)]. However, white matter volume did not differ significantly between statin users and non-users. Further analyses revealed that volumes of thalamus, pallidum, hippocampus, nucleus accumbens and other regions of the temporal lobe were smaller among statin users compared with non-users. This study showed that statin use is associated with higher white matter hyperintensity volumes and lower total and peripheral cortical grey matter volumes 9 years later, indicative of the brain’s ageing process. Moreover, the observed grey matter alterations were partially explained by statin-induced total serum cholesterol reduction. This study emphasizes the potential direct and indirect effects of statins on brain volume.

Perfluorooctanoic acid (PFOA) has been widely documented to affect various aspects of health, including development, metabolism and neuronal function in a variety of organisms. Despite numerous reports detailing these effects, a comprehensive mechanistic model remains elusive, especially with regard to the long-term effects of PFOA, as it bioaccumulates in food chains with a long half-life. In this study, we evaluated the impact of PFOA on several critical physiological states of Drosophila melanogaster. Our findings indicate that PFOA exposure significantly decreases reproductive capacity and induces alterations in starvation resistance and feeding behavior in flies. Interestingly, PFOA exposure also caused changes in locomotor activity and sleep patterns compared with flies receiving a standard diet. Notably, compared with controls, the F2 generation showed increased locomotion and shorter sleep duration during the dark phase, even without direct exposure to PFOA, indicating possible transgenerational effects. Transcriptomic analysis revealed that PFOA also disrupts fatty acid metabolism and alters the expression of immune-responsive genes in Drosophila. In the U-2 OS human osteosarcoma cell line, we examined the impact of PFOA on circadian rhythm regulatory proteins and discovered that, compared with controls, BMAL1 levels increased at concentrations from 10 nM to 10 μM. In summary, this research highlights the influence of PFOA on diverse biological processes, including reproduction, feeding behavior, starvation resistance, locomotion, and sleep activity in Drosophila. It also highlights the ability of PFOA to alter BMAL1 expression patterns in human osteosarcoma cells with deleterious effects.

Xanthones are dubbed as putative lead-like molecules for cancer drug design and discovery. This study was aimed at the synthesis, characterization, and in silico target fishing of novel xanthone derivatives. The products of reactions of xanthydrol with urea, thiourea, and thiosemicarbazide reacted with α-haloketones to prepare the thiazolone compounds. Xanthydrol reacted sequentially with ethyl chloroacetate, hydrazine, carbon disulfide, and α-haloketones to prepare the dithiolane. The xanthydrol reacted with propargyl bromide and it submitted to click reaction with azide to prepare triazole ring. Finally, four novel xanthones derivatives including (E)-2-(2-(9H-xanthen-9-yl)hydrazono)-1,3-dithiolan-4-one (L3), 2-(2-(9H-xanthen-9-yl)hydrazinyl)thiazol-5(4H)-one (L5), 2-(9H-xanthen-9-ylamino)thiazol-5(4H)-one (L7), and 4-((9H-xanthen-9-yloxy)methyl)-1-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazole (L9) were synthesized and characterized using thin layer chromatography, Fourier-transform infrared spectroscopy, and nuclear magnetic resonance (1H and 13C). ADMET, Pfizer filter, adverse drug reaction, toxicity, antitarget interaction profiles, target fishing, kinase target screening, molecular docking validation, and protein and gene network analysis were computed for derivatives. Ligands obeyed Pfizer filter for drug-likeness, while all ligands were categorized as toxic chemicals. Major targets of all ligands were predicted to be kinases including Haspin, WEE2, and PIM3. Mitogen-activated protein kinase 1 was the hub gene of target kinase network of all derivatives. All the ligands were predicted to show hepatotoxic potentials, while L7 presented cardiac toxicity. Acute leukemic T-cells were one of the top predicted tumor cell lines for these ligands. The possible antileukemic effects of synthesized xanthone derivatives are potentially very interesting and warrant further studies.