IMPORTANCEAlthough the benefit of reducing blood pressure for primary and secondary prevention of stroke has been established, the effect of antihypertensive treatment in patients with acute ischemic stroke is uncertain.OBJECTIVE To evaluate whether immediate blood pressure reduction in patients with acute ischemic stroke would reduce death and major disability at 14 days or hospital discharge.DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS The China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke, a single-blind, blinded end-points randomized clinical trial, conducted among 4071 patients with nonthrombolysed ischemic stroke within 48 hours of onset and elevated systolic blood pressure.Patients were recruited from 26 hospitals across China between August 2009 and May 2013.INTERVENTIONS Patients (n = 2038) were randomly assigned to receive antihypertensive treatment (aimed at lowering systolic blood pressure by 10% to 25% within the first 24 hours after randomization, achieving blood pressure less than 140/90 mm Hg within 7 days, and maintaining this level during hospitalization) or to discontinue all antihypertensive medications (control) during hospitalization (n = 2033).MAIN OUTCOMES AND MEASURES Primary outcome was a combination of death and major disability (modified Rankin Scale score Ն3) at 14 days or hospital discharge. RESULTSMean systolic blood pressure was reduced from 166.7 mm Hg to 144.7 mm Hg (-12.7%)within 24 hours in the antihypertensive treatment group and from 165.6 mm Hg to 152.9 mm Hg (-7.2%) in the control group within 24 hours after randomization (difference, -5.5% [95% CI, -4.9 to -6.1%]; absolute difference, -9.1 mm Hg [95% CI, -10.2 to -8.1]; P < .001).Mean systolic blood pressure was 137.3 mm Hg in the antihypertensive treatment group and 146.5 mm Hg in the control group at day 7 after randomization (difference, -9.3 mm Hg [95% CI, -10.1 to -8.4]; P < .001).The primary outcome did not differ between treatment groups (683 events [antihypertensive treatment] vs 681 events [control]; odds ratio, 1.00 [95% CI, 0.88 to 1.14]; P = .98)at 14 days or hospital discharge.The secondary composite outcome of death and major disability at 3-month posttreatment follow-up did not differ between treatment groups (500 events [antihypertensive treatment] vs 502 events [control]; odds ratio, 0.99 [95% CI, 0.86 to 1.15]; P = .93).CONCLUSION AND RELEVANCE Among patients with acute ischemic stroke, blood pressure reduction with antihypertensive medications, compared with the absence of hypertensive medication, did not reduce the likelihood of death and major disability at 14 days or hospital discharge.

Although obesity is associated with multiple features of the metabolic syndrome (insulin resistance, leptin resistance, hepatic steatosis, chronic inflammation, etc.), the molecular changes that promote these conditions are not completely understood. Here, we tested the hypothesis that elevated ceramide biosynthesis contributes to the pathogenesis of obesity and the metabolic syndrome. Chronic treatment for 8 wk of genetically obese (ob/ob), and, high-fat diet-induced obese (DIO) mice with myriocin, an inhibitor of de novo ceramide synthesis, decreased circulating ceramides. Decreased ceramide was associated with reduced weight, enhanced metabolism and energy expenditure, decreased hepatic steatosis, and improved glucose hemostasis via enhancement of insulin signaling in the liver and muscle. Inhibition of de novo ceramide biosynthesis decreased adipose expression of suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3) and induced adipose uncoupling protein-3 (UCP3). Moreover, ceramide directly induced SOCS-3 and inhibited UCP3 mRNA in cultured adipocytes suggesting a direct role for ceramide in regulation of metabolism and energy expenditure. Inhibition of de novo ceramide synthesis had no effect on adipose tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) expression but dramatically reduced adipose plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and monocyte chemoattactant protein-1 (MCP-1). This study highlights a novel role for ceramide biosynthesis in body weight regulation, energy expenditure, and the metabolic syndrome.

BackgroundTraumatic fractures place a substantial burden on health-care systems worldwide. Although detailed information about incidence, distribution, and risk factors for traumatic fractures is vital for planning and prevention, in China, national data are unavailable. We aimed to do an up-to-date national survey on the population-weighted incidence of traumatic fractures in China.MethodsThe China National Fracture Study (CNFS) was a retrospective epidemiological study that recruited a nationally representative sample from eight provinces, 24 urban cities, and 24 rural counties in China using stratified random sampling and the probability proportional to size method. All eligible household members who had lived in their current residence for 6 months or longer were personally interviewed by trained research teams about traumatic fractures of the trunk, arms, or legs (not including the skull, sternum, and ribs) that had occurred in 2014. Telephone surveys were used for participants who were non-contactable after repeated visits. Fracture cases were verified by clinical records, medical history, and radiographs by orthopaedic surgeons and radiologists. We estimated incidence rates for traumatic fractures for the overall population and for subgroups by age and sex, as well as by demographic factors such as ethnic origin, occupation, geographical region, and residency category. We also studied potential associations between fractures and various factors of interest, such as age, ethnic origin, education, smoking, alcohol drinking, sleep time per day, and history of previous fracture. Data were weighted during statistical analysis to ascertain the national incidence rate. This study is registered with the Chinese Clinical Trial Registry, number ChiCTR-EPR-15005878.FindingsBetween Jan 19, 2015, and May 16, 2015, 535 836 individuals were selected and invited to participate in the study. Questionnaires from 23 649 (4%) individuals were excluded due to missing items, insufficient responses, or logical errors. Following exclusions, 512 187 (96%) individuals participated in the CNFS, consisting of 259 649 (51%) boys and men and 252 538 (49%) girls and women. Of these individuals, 1763 individuals had experienced traumatic fractures during 2014 (n=1833). The population-weighted incidence rate of traumatic fractures of the trunk, arms, or legs was 3·21 (95% CI 2·83–3·59) per 1000 population in 2014 (3·65, 3·12–4·18 in men and 2·75, 2·46–3·04 in women). For all ages, sleeping less than 7 h per day was identified as a risk factor for traumatic fractures. We identified previous fracture history as a risk factor for adults aged 15 years and older. Alcohol consumption incurred a risk effect for men aged 15 years and older and women aged 15–64 years.InterpretationOur results provide detailed information about fracture incidence, distribution, and risk factors, which can now be used as an up-to-date clinical evidence base for national health-care planning and preventive efforts in China and elsewhere. Specific public health policies that focus on decreasing alcohol consumption, prohibiting drunk driving, promoting smoking cessation, and encouraging individuals to obtain sufficient sleep and maintain a healthy bodyweight should be urgently implemented to help reduce the risk of traumatic fractures.FundingThe Hebei Province Medical Science Special Major Projects Research Fund.

Clear cell renal cell carcinoma (CCRCC) is characterized by a highly metastatic potential. The stromal communication between stem cells and cancer cells critically influences metastatic dissemination of cancer cells.The effect of exosomes isolated from cancer stem cells (CSCs) of CCRCC patients on the progress of epithelial-mesenchymal transition (EMT) and lung metastasis of CCRCC cells were examined.CSCs exosomes promoted proliferation of CCRCC cells and accelerated the progress of EMT. Bioactive miR-19b-3p transmitted to cancer cells by CSC exosomes induced EMT via repressing the expression of PTEN. CSCs exosomes derived from CCRCC patients with lung metastasis produced the strongest promoting effect on EMT. Notably, CD103+ CSC exosomes were enriched in tumor cells and in lung as well, highlighting the organotropism conferred by CD103. In addition, CD103+ exosomes were increased in blood samples from CCRCC patients with lung metastasis.CSC exosomes transported miR-19b-3p into CCRCC cells and initiated EMT promoting metastasis. CD103+ acted to guide CSC exosomes to target cancer cells and organs, conferring the higher metastatic capacity of CCRCC to lungs, suggesting CD103+ exosomes as a potential metastatic diagnostic biomarker. ᅟ.

Tumor therapeutic strategies based on mitochondrial damage have become an emerging trend. However, the low drug delivery efficiency caused by lysosomal sequestration and the activation of protective mitochondrial autophagy severely restricts the therapeutic efficacy. Herein, an in situ transformable nanoparticle named KCKT is developed to promote lysosomal escape and directly damage mitochondria while blocking mitochondrial autophagy. KCKT exhibits acid responsiveness for precise self-assembly into nanofibers within the lysosomes of cancer cells. The massive accumulation of nanofibers and excessive production of reactive oxygen species (ROS) under sonodynamic therapy synergistically induce lysosomal damage. This facilitates the escape of nanofibers from lysosomal sequestration, thereby enhancing drug delivery. Subsequently, the escaped nanofibers specifically aggregate around the mitochondria for long-term retention and generate ROS under ultrasound irradiation to induce mitochondrial damage. Notably, due to lysosomal dysfunction, damaged mitochondria cannot be cleared by autophagy, further aggravating oxidative damage. These results reveal that KCKT effectively improves drug delivery and mitochondria-targeted therapy efficiency by blocking protective autophagy. These findings hold significant potential for advancing the field of mitochondria-targeted therapy.

Abstract: Dysregulated lipid metabolism within the tumor microenvironment (TME) is a critical hallmark of cancer progression, with lipids serving as a major energy source for tumor cells. Beyond their role in cell membrane synthesis, lipids also provide essential substrates for biomolecule production and activate signaling pathways that regulate various cellular processes. Aberrant lipid metabolism impacts not only function but also alters the behavior of immune and stromal cells within the TME. CD36, a key lipid transporter, plays a crucial role in regulating fatty acid sensing and lipid metabolism, and its dysregulated expression has been associated with poor prognosis in several cancers. Studies have demonstrated that elevated CD 36 expression in the TME is closely linked to abnormal lipid metabolism, promoting tumor growth, migration, and metastasis. In recent years, significant progress has been made in developing CD36-targeted therapies, including small-molecule inhibitors, antibodies, and nanoparticle-based drugs, with many entering experimental or preclinical stages. This review comprehensively summarizes the latest advances in understanding the role of CD36 in the TME, focusing on its metabolic regulatory mechanisms in tumor cells, immune cells, and stromal cells. Additionally, it highlights the contribution of CD36 to immune evasion, drug resistance, and cancer stem cell maintenance while discussing several therapeutic strategies targeting CD36, including novel therapies currently in clinical trials. By exploring the therapeutic potential of CD36, this review provides critical insights for the future development of CD36-targeted cancer therapies.

Long-term exposure to extreme heat in mines jeopardizes worker health and reduces productivity. This study introduces and evaluates the air distribution of jet ventilation in crossflow (JVIC) mode for localized mine cooling. Experimental and numerical simulations reveal two distinct wake structures: single wakes for wall-attached and impinging jets, and double wakes for deflected jets, influenced by counter-rotating vortex pair (CVP) structures, which accelerate cooling loss. Key parameters—jet-to-crossflow velocity ratio (R), vent equivalent diameter-to-roadway height ratio (C), and jet-to-crossflow Reynolds number ratio—govern flow modes and CVP dynamics, while jet-to-crossflow temperature ratio (T) primarily affects cooling distribution within the jet, confirming a velocity-dominated flow field. A quantitative model was developed to characterize JVIC air distribution, detailing boundaries, diffusion widths, and velocity and temperature trajectories. The model demonstrates that wall-attached and highly deflected jets enable more stable cooling with slower diffusion and reduced energy loss. Under conditions of R = 1 and C = 3, the jet achieves the highest local cooling effectiveness (εt), maintaining a cooling efficiency of 29.9% at x/dm = 3, demonstrating JVIC's ability to maintain effective cooling over extended distances. A practical evaluation shows that the novel JVIC mode achieves a cooling load of 184.9 kW, reducing energy consumption by 86.7% compared to traditional full-air cooling (1387 kW). These findings highlight JVIC's potential for efficient, targeted mine ventilation, advancing cooling efficiency and energy conservation.