Therapies for perianal fistulas in patients with Crohn's disease are often ineffective in producing long-term healing. We performed a randomized placebo-controlled trial to determine the long-term efficacy and safety of a single local administration of allogeneic expanded adipose-derived stem cells (Cx601) in patients with Crohn's disease and perianal fistulas.We performed a double-blind study at 49 hospitals in Europe and Israel, comprising 212 patients with Crohn's disease and treatment-refractory, draining, complex perianal fistulas. Patients were randomly assigned (1:1) to groups given a single local injection of 120 million Cx601 cells or placebo (control), in addition to the standard of care. Efficacy endpoints evaluated in the modified intention-to-treat population (randomly assigned, treated, and with 1 or more post-baseline efficacy assessment) at week 52 included combined remission (closure of all treated external openings draining at baseline with absence of collections >2 cm, confirmed by magnetic resonance imaging) and clinical remission (absence of draining fistulas).The study's primary endpoint, at week 24, was previously reported (combined remission in 51.5% of patients given Cx601 vs 35.6% of controls, for a difference of 15.8 percentage points; 97.5% confidence interval [CI] 0.5-31.2; P = .021). At week 52, a significantly greater proportion of patients given Cx601 achieved combined remission (56.3%) vs controls (38.6%) (a difference of 17.7 percentage points; 95% CI 4.2-31.2; P = .010), and clinical remission (59.2% vs 41.6% of controls, for a difference of 17.6 percentage points; 95% CI 4.1-31.1; P = .013). Safety was maintained throughout week 52; adverse events occurred in 76.7% of patients in the Cx601 group and 72.5% of patients in the control group.In a phase 3 trial of patients with Crohn's disease and treatment-refractory complex perianal fistulas, we found Cx601 to be safe and effective in closing external openings, compared with placebo, after 1 year. ClinicalTrials.gov no: NCT01541579.

// Talia Golan 1 , Elina Zorde Khvalevsky 2 , Ayala Hubert 3 , Rachel Malka Gabai 2 , Naama Hen 2 , Amiel Segal 4 , Abraham Domb 5 , Gil Harari 6 , Eliel Ben David 7 , Stephen Raskin 1 , Yuri Goldes 1 , Eran Goldin 8 , Rami Eliakim 1 , Maor Lahav 1 , Yael Kopleman 9 , Alain Dancour 8 , Amotz Shemi 2 and Eithan Galun 10 1 The Sackler School of Medicine, The Chaim Sheba Medical Center, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel 2 Silenseed Ltd., Jerusalem, Israel 3 Sharett Institute of Oncology, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel 4 The Gastroenterology Institute, Shaare Zedek Medical Centre, Jerusalem, Israel 5 Institute of Drug Research, School of Pharmacy-Faculty of Medicine, Center for Nanoscience and Nanotechnology and The Alex Grass Centre for Drug Design and Synthesis, The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel 6 MediStat Ltd., Jerusalem, Israel 7 Hadassah-Hebrew University Medical Centre, Jerusalem, Israel 8 The Gastroenterology Institute, Shaare Zedek Medical Center, Jerusalem, Israel 9 Gastroenterology Institute, Hadassah Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel 10 The Goldyne Savad Institute for Gene Therapy, Hadassah Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel Correspondence to: Talia Golan, email: // Keywords : Pancreatic cancer, KRAS, overall survival, siRNA, polymer implant Received : March 04, 2015 Accepted : May 02, 2015 Published : May 19, 2015 Abstract Purpose: The miniature biodegradable implant siG12D-LODER™ was inserted into a tumor and released a siRNA drug against KRAS(G12D) along four months. This novel siRNA based drug was studied, in combination with chemotherapy, as targeted therapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer (LAPC). Methods: An open-label Phase 1/2a study in the first-line setting of patients with non-operable LAPC was initiated. In this study patients were assigned to receive a single dose of siG12D-LODERs , in three escalating dose cohorts (0.025mg, 0.75mg and 3.0mg). Gemcitabine was given on a weekly basis, following the siG12D-LODER TM insertion, until disease progression. The recommended dose was further examined with modified FOLFIRINOX. The follow up period was eight weeks and survival until death. Results: Fifteen patients with LAPC were enrolled. Among the 15 treated patients, the most frequent adverse events observed were grade 1or 2 in severity (89%); five patients experienced serious adverse events (SAEs). In 12 patients analyzed by CT scans, none showed tumor progression, the majority (10/12) demonstrated stable disease and two showed partial response. Decrease in tumor marker CA19-9 was observed in 70% (7/10) of patients. Median overall survival was 15.12 months; 18 month survival was 38.5%. Conclusions: The combination of siG12D-LODER™ and chemotherapy is well tolerated, safe and demonstrated a potential efficacy in patients with LAPC. NCT01188785

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) represents an unmet therapeutic challenge. PDA is addicted to the activity of the mutated KRAS oncogene which is considered so far an undruggable therapeutic target. We propose an approach to target KRAS effectively in patients using RNA interference. To meet this challenge, we have developed a local prolonged siRNA delivery system (Local Drug EluteR, LODER) shedding siRNA against the mutated KRAS (siG12D LODER). The siG12D LODER was assessed for its structural, release, and delivery properties in vitro and in vivo. The effect of the siG12D LODER on tumor growth was assessed in s.c. and orthotopic mouse models. KRAS silencing effect was further assessed on the KRAS downstream signaling pathway. The LODER-encapsulated siRNA was stable and active in vivo for 155 d. Treatment of PDA cells with siG12D LODER resulted in a significant decrease in KRAS levels, leading to inhibition of proliferation and epithelial-mesenchymal transition. In vivo, siG12D LODER impeded the growth of human pancreatic tumor cells and prolonged mouse survival. We report a reproducible and safe delivery platform based on a miniature biodegradable polymeric matrix, for the controlled and prolonged delivery of siRNA. This technology provides the following advantages: (i) siRNA is protected from degradation; (ii) the siRNA is slowly released locally within the tumor for prolonged periods; and (iii) the siG12D LODER elicits a therapeutic effect, thereby demonstrating that mutated KRAS is indeed a druggable target.