Recently, we described a machine learning approach for classification of central nervous system tumors based on the analysis of genome-wide DNA methylation patterns [6]. Here, we report on DNA methylation-based central nervous system (CNS) tumor diagnostics conducted in our institution between the years 2015 and 2018. In this period, more than 1000 tumors from the neurosurgical departments in Heidelberg and Mannheim and more than 1000 tumors referred from external institutions were subjected to DNA methylation analysis for diagnostic purposes. We describe our current approach to the integrated diagnosis of CNS tumors with a focus on constellations with conflicts between morphological and molecular genetic findings. We further describe the benefit of integrating DNA copy-number alterations into diagnostic considerations and provide a catalog of copy-number changes for individual DNA methylation classes. We also point to several pitfalls accompanying the diagnostic implementation of DNA methylation profiling and give practical suggestions for recurring diagnostic scenarios.

The World Health Organization (WHO) classification and grading system attempts to predict the clinical course of meningiomas based on morphological parameters. However, because of high interobserver variation of some criteria, more reliable prognostic markers are required. Here, we assessed the TERT promoter for mutations in the hotspot regions C228T and C250T in meningioma samples from 252 patients. Mutations were detected in 16 samples (6.4% across the cohort, 1.7%, 5.7%, and 20.0% of WHO grade I, II, and III cases, respectively). Data were analyzed by t test, Fisher's exact test, log-rank test, and Cox proportional hazard model. All statistical tests were two-sided. Within a mean follow-up time in surviving patients of 68.1 months, TERT promoter mutations were statistically significantly associated with shorter time to progression (P < .001). Median time to progression among mutant cases was 10.1 months compared with 179.0 months among wild-type cases. Our results indicate that the inclusion of molecular data (ie, analysis of TERT promoter status) into a histologically and genetically integrated classification and grading system for meningiomas increases prognostic power. Consequently, we propose to incorporate the assessment of TERT promoter status in upcoming grading schemes for meningioma.

Abstract Background Thyroid Transcription Factor-1 (TTF-1) expression in lung adenocarcinoma (LUAD) has been studied for its prognostic value in early-stage and metastatic disease. Its role in brain metastasis remains unexplored. This study investigates the predictive value and association of TTF-1 status with clinicopathological variables in patients with synchronous LUAD brain metastases. Material and methods In this bicentric retrospective study, 245 patients with newly diagnosed, treatment-naïve brain metastasis undergoing resection were included. Patient data were retrieved from electronic records. Outcomes included overall and progression-free survival. Statistical analysis included Kaplan–Meier estimates and Cox proportional hazards regression. Results Mean Ki67 index in TTF-1 negative patients was 43% [95% CI 38–48%] compared to 32% [95% CI 29–35%] in TTF-1 positive (TTF-1 +) patients (p < 0.001). Tumor volume was significantly larger in TTF-1 negative (TTF-1-) patients (mean volume 24 mL [95% CI 18–31 mL]) vs. 15 mL [95% CI 12–17 mL] in TTF-1 + patients (padjust = 0.003). Perifocal edema was smaller in TTF-1- patients (mean volume: 58 mL [95% CI 45–70 mL]) vs. 84 mL [95% CI 73–94 mL] in TTF-1 + patients (padjust = 0.077). Tumor and edema volume did not correlate. TTF-1- patients showed worse overall, intracranial, and extracranial progression-free survival. In a multivariable Cox model, positive TTF-1 status was independently associated with improved outcomes. Negative TTF-1 status was associated with increased hazard for intracranial disease progression compared to extracranial progression. Conclusion In synchronous LUAD brain metastases, TTF-1 negativity reflects an aggressive phenotype with larger proliferation capacity and tumor volume. Future research should explore the underlying cellular and molecular alterations of this phenotype.