Abstract Objective To quantify the relationship between inflammation and angiogenesis in synovial tissue from patients with osteoarthritis (OA). Methods Hematoxylin and eosin staining and histologic grading for inflammation were performed for 104 patients who met the American College of Rheumatology criteria for OA and had undergone total joint replacement or arthroscopy. A purposive sample of synovial specimens obtained from 70 patients was used for further analysis. Vascular endothelium, endothelial cell (EC) proliferating nuclei, macrophages, and vascular endothelial growth factor (VEGF) were detected by immunohistochemical analysis. Angiogenesis (EC proliferation, EC fractional area), macrophage fractional area, and VEGF immunoreactivity were measured using computer‐assisted image analysis. Double immunofluorescence histochemical analysis was used to determine the cellular localization of VEGF. Radiographic scores for joint space narrowing and osteophyte formation in the knee were also assessed. Results Synovial tissue samples from 32 (31%) of 104 patients with OA showed severe inflammation; thickened intimal lining and associated lymphoid aggregates were often observed. The EC fractional area, EC proliferation, and VEGF immunoreactivity all increased with increasing histologic inflammation grade and increasing macrophage fractional area. In the synovial intimal lining, VEGF immunoreactivity was localized to macrophages and increased with increasing EC fractional area and angiogenesis. No inflammation or angiogenic indices were significantly correlated with radiographic scores. Conclusion Inflammation and angiogenesis in the synovium are associated with OA. The angiogenic growth factor VEGF generated by the inflamed synovium may promote angiogenesis, thereby contributing to inflammation in OA.

Background

 Although certain types of sedentary behaviour have been linked to metabolic risk, prospective studies describing the links between sitting with incident diabetes are scarce and often do not account for baseline adiposity. We investigate the associations between context-specific sitting and incident diabetes in a cohort of mid-aged to older British civil servants. 

Methods

 Using data from the Whitehall II study (n=4811), Cox proportional hazards models (adjusted for age, sex, ethnicity, employment grade, smoking, alcohol intake, fruit and vegetable consumption, self-rated health, physical functioning, walking and moderate-to-vigorous physical activity, and body mass index (BMI)) were fitted to examine associations between total sitting and context–specific sitting time (work, television (TV), non-TV leisure time sitting at home) at phase 5 (1997–1999) and fasting glucose-defined incident diabetes up to 2011. 

Results

 Total sitting (HR of the top compared with the bottom group: 1.26; 95% CI 1.00 to 1.62; p=0.01) and TV sitting (1.33; 95% CI 1.03 to 1.88; p=0.05) showed associations with incident diabetes; once BMI was included in the model these associations were attenuated for both total sitting (1.19; 95% CI 0.92 to 1.55; p=0.22) and TV sitting (1.31; 95% CI 0.96 to 1.76; p=0.14). 

Conclusion

 We found limited evidence linking sitting and incident diabetes over 13 years in this occupational cohort of civil servants.

Dostarlimab is an immune-checkpoint inhibitor that targets the programmed cell death 1 receptor. The combination of chemotherapy and immunotherapy may have synergistic effects in the treatment of endometrial cancer.We conducted a phase 3, global, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Eligible patients with primary advanced stage III or IV or first recurrent endometrial cancer were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either dostarlimab (500 mg) or placebo, plus carboplatin (area under the concentration-time curve, 5 mg per milliliter per minute) and paclitaxel (175 mg per square meter of body-surface area), every 3 weeks (six cycles), followed by dostarlimab (1000 mg) or placebo every 6 weeks for up to 3 years. The primary end points were progression-free survival as assessed by the investigator according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, and overall survival. Safety was also assessed.Of the 494 patients who underwent randomization, 118 (23.9%) had mismatch repair-deficient (dMMR), microsatellite instability-high (MSI-H) tumors. In the dMMR-MSI-H population, estimated progression-free survival at 24 months was 61.4% (95% confidence interval [CI], 46.3 to 73.4) in the dostarlimab group and 15.7% (95% CI, 7.2 to 27.0) in the placebo group (hazard ratio for progression or death, 0.28; 95% CI, 0.16 to 0.50; P<0.001). In the overall population, progression-free survival at 24 months was 36.1% (95% CI, 29.3 to 42.9) in the dostarlimab group and 18.1% (95% CI, 13.0 to 23.9) in the placebo group (hazard ratio, 0.64; 95% CI, 0.51 to 0.80; P<0.001). Overall survival at 24 months was 71.3% (95% CI, 64.5 to 77.1) with dostarlimab and 56.0% (95% CI, 48.9 to 62.5) with placebo (hazard ratio for death, 0.64; 95% CI, 0.46 to 0.87). The most common adverse events that occurred or worsened during treatment were nausea (53.9% of the patients in the dostarlimab group and 45.9% of those in the placebo group), alopecia (53.5% and 50.0%), and fatigue (51.9% and 54.5%). Severe and serious adverse events were more frequent in the dostarlimab group than in the placebo group.Dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel significantly increased progression-free survival among patients with primary advanced or recurrent endometrial cancer, with a substantial benefit in the dMMR-MSI-H population. (Funded by GSK; RUBY ClinicalTrials.gov number, NCT03981796.).

5607 Background: Dostarlimab (DOST)+carboplatin-paclitaxel (CP) significantly improved PFS and OS vs CP alone in patients (pts) with primary advanced or recurrent endometrial cancer (pA/rEC) in the phase 3RUBY trial (NCT03981796). Safety has been reported for immunotherapy+chemotherapy combinations in EC, though timing of adverse events (AEs) and the longer-term AE profile is not yet clear. This analysis examines the time course of AEs related to any study treatment (TRAEs) during the RUBY trial. Methods: Pts with pA/rEC were randomized 1:1 to DOST+CP or placebo (PBO)+CP Q3W (6 cycles), followed by DOST or PBO monotherapy Q6W for up to 3 years. AEs were assessed according to CTCAE v4.03 and summarized by quarter. Results: The safety population included 487 pts who received ≥1 dose of treatment (241 DOST+CP; 246 PBO+CP). TRAEs were experienced by 97.9% of pts in the DOST+CP arm and 98.8% of pts in the PBO+CP arm. In both arms, the majority of the most common TRAEs (≥30%) and grade ≥3 TRAEs (≥10%) occurred within the first 3 to 6 months of treatment (Table). The timing of immune-related AEs (irAEs) was generally consistent with this finding. Conclusions: The majority of TRAEs seen in the RUBY trial occurred within the first 3 to 6 months, with limited differences between arms. This timing is consistent with the pts’ receipt of chemotherapy. Few pts experienced an onset of new TRAEs in the DOST+CP arm after 12 months. These safety data further support a favorable long-term benefit-risk profile of dostarlimab+CP in pts with primary advanced or recurrent EC. Clinical trial information: NCT03981796 . [Table: see text]