Reduced renal blood flow (RBF) is considered central to the pathogenesis of septic acute renal failure (ARF). However, no controlled experimental studies have continuously assessed RBF during the development of severe septic ARF. We conducted a sequential animal study in seven female Merino sheep. Flow probes were implanted around the pulmonary and left renal arteries. Two weeks later, systemic hemodynamics and RBF were monitored continuously during a 48-h control period and, after a week, during a 48-h period of hyperdynamic sepsis induced by continuous Escherichia coli infusion. Infusion of E. coli induced hyperdynamic sepsis with significantly increased cardiac output (3.8±0.4 vs 9.8±1.1 l/min; P<0.05), decreased mean arterial pressure (89.2±3.2 vs 64.3±5.3 mm Hg; P<0.05), and increased total peripheral conductance (42.8±3.5 in controls vs 153.7±24.7 ml/min/mm Hg in septic animals; P<0.05). Hyperdynamic sepsis was associated with marked renal vasodilatation (renal conductance: 3.0±0.7 vs 11.4±3.4 ml/min/mm Hg; P<0.05) and a marked increase in RBF (262.3±47.7 vs 757.4±250.1 ml/min; P<0.05). Serum creatinine increased over 48 h (73±18 vs 305± μmol/l; P<0.05) whereas creatinine clearance decreased (95.5±25.9 vs 20.1±19.3 ml/min; P<0.05). After 24 h, urine output decreased from 1.4 to 0.3 ml/kg/h (P<0.05). Infusion of E. coli induced hyperdynamic sepsis and ARF. Septic ARF in this setting was associated with a marked increase in RBF and with renal vasodilatation. Reduced renal blood flow (RBF) is considered central to the pathogenesis of septic acute renal failure (ARF). However, no controlled experimental studies have continuously assessed RBF during the development of severe septic ARF. We conducted a sequential animal study in seven female Merino sheep. Flow probes were implanted around the pulmonary and left renal arteries. Two weeks later, systemic hemodynamics and RBF were monitored continuously during a 48-h control period and, after a week, during a 48-h period of hyperdynamic sepsis induced by continuous Escherichia coli infusion. Infusion of E. coli induced hyperdynamic sepsis with significantly increased cardiac output (3.8±0.4 vs 9.8±1.1 l/min; P<0.05), decreased mean arterial pressure (89.2±3.2 vs 64.3±5.3 mm Hg; P<0.05), and increased total peripheral conductance (42.8±3.5 in controls vs 153.7±24.7 ml/min/mm Hg in septic animals; P<0.05). Hyperdynamic sepsis was associated with marked renal vasodilatation (renal conductance: 3.0±0.7 vs 11.4±3.4 ml/min/mm Hg; P<0.05) and a marked increase in RBF (262.3±47.7 vs 757.4±250.1 ml/min; P<0.05). Serum creatinine increased over 48 h (73±18 vs 305± μmol/l; P<0.05) whereas creatinine clearance decreased (95.5±25.9 vs 20.1±19.3 ml/min; P<0.05). After 24 h, urine output decreased from 1.4 to 0.3 ml/kg/h (P<0.05). Infusion of E. coli induced hyperdynamic sepsis and ARF. Septic ARF in this setting was associated with a marked increase in RBF and with renal vasodilatation. Acute renal failure affects 5–7% of hospital patients.1.Hou S.H. Bushinsky D.A. Wish J.B. et al.Hospital-acquired renal insufficiency: a prospective study.Am J Med. 1983; 74: 243-248Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (942) Google Scholar, 2.Nash K. Hafeez A. Hou S. Hospital-acquired renal insufficiency.Am J Kidney Dis. 2002; 39: 930-936Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1443) Google Scholar, 3.Thadhani R. Pascual M. Bonventre J.V. Acute renal failure.N Engl J Med. 1996; 334: 1448-1460Crossref PubMed Scopus (1434) Google Scholar, 4.Uchino S. Doig G.S. Bellomo R. et al.Diuretics and mortality in acute renal failure.Crit Care Med. 2004; 32: 1669-1677Crossref PubMed Scopus (246) Google Scholar Sepsis and septic shock are important risk factors for ARF and remain the most important trigger for ARF in intensive care units (ICU).5.Brivet F.G. Kleinknecht D.J. Loirat P. et al.Acute renal failure in intensive care units – causes, outcome, and prognostic factors of hospital mortality; a prospective, multicenter study. French Study Group on Acute Renal Failure.Crit Care Med. 1996; 24: 192-198Crossref PubMed Scopus (729) Google Scholar, 6.Jorres A. Acute renal failure. Extracorporeal treatment strategies.Minerva Med. 2002; 93: 324-329Google Scholar, 7.Liano F. Junco E. Pascual J. et al.The spectrum of acute renal failure in the intensive care unit compared with that seen in other settings. The Madrid Acute Renal Failure Study Group.Kidney Int Suppl. 1998; 66: S16-S24PubMed Google Scholar, 8.Silvester W. Bellomo R. Cole L. Epidemiology, management, and outcome of severe acute renal failure of critical illness in Australia.Crit Care Med. 2001; 29: 1910-1915Crossref PubMed Scopus (271) Google Scholar, 9.Uchino S. Kellum J.A. Bellomo R. et al.Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study.JAMA. 2005; 294: 813-818Crossref PubMed Scopus (2838) Google Scholar Further, among septic patients, the incidence of ARF is high8.Silvester W. Bellomo R. Cole L. Epidemiology, management, and outcome of severe acute renal failure of critical illness in Australia.Crit Care Med. 2001; 29: 1910-1915Crossref PubMed Scopus (271) Google Scholar, 10.Cole L. Bellomo R. Baldwin I. et al.The impact of lactate-buffered high-volume hemofiltration on acid-base balance.Intensive Care Med. 2003; 29: 1113-1120Crossref PubMed Scopus (42) Google Scholar as is the mortality rate.2.Nash K. Hafeez A. Hou S. Hospital-acquired renal insufficiency.Am J Kidney Dis. 2002; 39: 930-936Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1443) Google Scholar, 3.Thadhani R. Pascual M. Bonventre J.V. Acute renal failure.N Engl J Med. 1996; 334: 1448-1460Crossref PubMed Scopus (1434) Google Scholar, 5.Brivet F.G. Kleinknecht D.J. Loirat P. et al.Acute renal failure in intensive care units – causes, outcome, and prognostic factors of hospital mortality; a prospective, multicenter study. French Study Group on Acute Renal Failure.Crit Care Med. 1996; 24: 192-198Crossref PubMed Scopus (729) Google Scholar, 6.Jorres A. Acute renal failure. Extracorporeal treatment strategies.Minerva Med. 2002; 93: 324-329Google Scholar, 11.Chew S.L. Lins R.L. Daelemans R. et al.Outcome in acute renal failure.Nephrol Dial Transplant. 1993; 8: 101-107PubMed Google Scholar Our understanding of the pathogenesis of septic ARF is limited. Nonetheless, an increase in renal vascular resistance representing renal vasoconstriction and decreased reduced renal blood flow (RBF) leading to renal ischemia have been repeatedly proposed as central to the pathogenesis of septic ARF.12.Badr K.F. Sepsis-associated renal vasoconstriction: potential targets for future therapy.Am J Kidney Dis. 1992; 20: 207-213Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (61) Google Scholar, 13.De Vriese A.S. Bourgeois M. Pharmacologic treatment of acute renal failure in sepsis.Curr Opin Crit Care. 2003; 9: 474-480Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar, 14.Schrier R.W. Wang W. Acute renal failure and sepsis.N Engl J Med. 2004; 351: 159-169Crossref PubMed Scopus (874) Google Scholar, 15.Lameire N. Van Biesen W. Vanholder R. Acute renal failure.Lancet. 2005; 365: 417-430Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (726) Google Scholar The paradigm that septic ARF is secondary to renal ischemia is derived from animal studies, using a variety of different models and techniques for the induction of sepsis and the measurement of RBF.16.Langenberg C. Bellomo R. May C. et al.Renal blood flow in sepsis.Critical Care. 2005; 9: R363-R374Crossref PubMed Google Scholar However, although a majority of such studies reports decreased RBF in sepsis, close to one-third do not16.Langenberg C. Bellomo R. May C. et al.Renal blood flow in sepsis.Critical Care. 2005; 9: R363-R374Crossref PubMed Google Scholar and, as shown in a recent systematic review, a high cardiac output (CO) is the most important independent predictor of increased RBF in such models.16.Langenberg C. Bellomo R. May C. et al.Renal blood flow in sepsis.Critical Care. 2005; 9: R363-R374Crossref PubMed Google Scholar In human sepsis, sustained systemic vasodilatation with a high CO is the dominant clinical finding.17.Parker M.M. Shelhamer J.H. Natanson C. et al.Serial cardiovascular variables in survivors and nonsurvivors of human septic shock: heart rate as an early predictor of prognosis.Crit Care Med. 1987; 15: 923-929Crossref PubMed Scopus (362) Google Scholar, 18.Winslow E.J. Loeb H.S. Rahimtoola S.H. et al.Hemodynamic studies and results of therapy in 50 patients with bacteremic shock.Am J Med. 1973; 54: 421-432Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (163) Google Scholar, 19.Villazon S.A. Sierra U.A. Lopez S.F. et al.Hemodynamic patterns in shock and critically ill patients.Crit Care Med. 1975; 3: 215-221Crossref PubMed Scopus (15) Google Scholar This observation suggests that, for animal studies of septic ARF to be clinically relevant, it is desirable that a hyperdynamic circulation be present20.Di Giantomasso D. May C.N. Bellomo R. Norepinephrine and vital organ blood flow during experimental hyperdynamic sepsis.Intensive Care Med. 2003; 29: 1774-1781Crossref PubMed Scopus (92) Google Scholar, 21.Di Giantomasso D. May C.N. Bellomo R. Vital organ blood flow during hyperdynamic sepsis.Chest. 2003; 124: 1053-1059Crossref PubMed Scopus (136) Google Scholar, 22.Di Giantomasso D. Morimatsu H. May C.N. et al.Intrarenal blood flow distribution in hyperdynamic septic shock: effect of norepinephrine.Crit Care Med. 2003; 31: 2509-2513Crossref PubMed Scopus (96) Google Scholar and sustained for a sufficient period (>24 h). Accordingly, we have developed a reproducible model of sustained, hyperdynamic sepsis. Using this model, we have investigated the changes in renal hemodynamics and function in this setting and now report our findings. All animals were in a healthy state before commencing the experiments (Table 1). In six of the seven sheep, the Escherichia coli infusion was continued for 48 h. One sheep died 12 h after the induction of sepsis. The sheep developed tachypnea, tachycardia, and a temperature of >41°C, and began to use the accessory muscles of respiration. The white blood cells decreased after 48 h of E. coli infusion to 1600±800/μl compared with 5400±2900/μl in the control period (P<0.05).Table 1Hematological and biochemical variables of six animals during the baseline period and sepsis period0 h12 h24 h36 h48 hHb (g/l) Baseline104±999±10103±11102±797±11 Sepsis103±10116±18102±1998±1683±12Hct (%) Baseline35±536±3.134±3.537±2.935±4.7 Sepsis34±1.939±5.734±2.433±3.829±2.7Leukocytes (109/l) Baseline5.5±1.86.9±1.65.6±2.06.3±1.55.4±2.9 Sepsis4.2±2.32.4±2.22.3±1.32.3±1.31.6±0.8Sodium (mmol/l) Baseline145±1144±2144±1147±1145±2 Sepsis146±2145±3145±3144±5146±5Potassium (mmol/l) Baseline4.2±0.44.3±0.44.2±0.24.5±0.24.3±0.2 Sepsis4.4±0.44.3±0.44.4±0.34.7±0.34.8±1.4Chloride (mmol/l) Baseline108±1110±2110±2110±2108±2 Sepsis110±3111±2111±3110±4112±6Creatinine (μmol/l) Baseline74±1774±1769±1680±2373±18 Sepsis81±15106±21133±22157±32325±153Urea nitrogen (mmol/l) Baseline2.7±0.53.0±0.52.8±0.83.5±1.12.5±0.5 Sepsis3.4±0.93.3±0.54.4±0.76.7±1.216.7±3.6Abbreviations: Hb, hemoglobin; Hct, hematocrit. Open table in a new tab Abbreviations: Hb, hemoglobin; Hct, hematocrit. Administration of E. coli induced hyperdynamic sepsis with a delayed onset. After 10 h of E. coli infusion, CO had increased significantly and continued to increase throughout the infusion to a maximum of 9.8±1.1 l/min compared with 3.8±0.4 l/min in the control period (P<0.05). Significant hypotension occurred at the same time and blood pressure continued to decrease during the infusion of E. coli (89.2±3.2 vs 64.3±5.3 mm Hg; P<0.05). Heart rate increased rapidly in response to administration of E. coli reaching a plateau at 9 h that was maintained during the 48-h infusion (65.0±7.3 vs 161.1±18.3 beats/min; P<0.05). There was marked peripheral vasodilatation as shown by the increase in total peripheral conductance, which reached significance 10 h after E. coli injection and reached a maximum of 153.7±24.7 ml/min/mm Hg compared to 42.8±3.5 ml/min/mm Hg during the control period (P<0.05). The central venous pressure (CVP) tended to increase in both periods without reaching a significant difference between them (Figure 1). At 3 h after the injection of E. coli, RBF increased transiently and continued to increase over the following 6 h, returning to baseline by 12 h. Then, RBF began to increase again reaching a maximum of 757.4±250.1 ml/min after 45 h compared to a control value of 262.3±47.7 ml/min (P<0.05). This change was dependent on increased renal vascular conductance (3.0±0.7 ml/min/mm Hg vs 11.4; P<0.05) (Figure 2). After 24 h, the serum creatinine significantly increased in the sepsis period, reaching a value of 325±153 μmol/l at 48 h compared to 73±18 μmol/l in the control period. The creatinine clearance (CC) decreased after E. coli infusion (20.1±19.3 ml/min) compared to the control period (95.5±25.9 ml/min) (P<0.05). The filtration fraction decreased in parallel from 23±8% at baseline to 3±3% in the sepsis period (Figure 2). Urinary output increased briefly after the induction of sepsis and then decreased to below 0.5 ml/kg/h (Figure 2). During the 24–48 h period, hourly urinary output was 1.4 ml/kg/h in controls compared to 0.3 ml/kg/h in septic animals. The fractional excretion of sodium (FeNa) initially increased and then significantly decreased over time in the sepsis period compared to baseline. The fractional excretion of urea nitrogen immediately decreased after injection of the E. coli in the sepsis period and remained decreased compared to the control period (Figure 2). We conducted a controlled experimental study to continuously measure RBF, renal vascular conductance, and renal function in a model of ARF induced by sustained Gram-negative hyperdynamic sepsis in conscious sheep. We found that the animals developed ARF with oliguria, a fourfold increase in serum creatinine and an 80% decrease in CC. According to the recently proposed Risk of renal dysfunction; Injury to the kidney; Failure of kidney function; Loss of kidney function; Endstage renal disease classification of acute renal dysfunction, our animals developed acute renal failure,23.Bellomo R. Ronco C. Kellum J.A. et al.Acute renal failure – definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group.Crit Care. 2004; 8: R204-R212Crossref PubMed Google Scholar the highest of the three level of severity (risk, injury, and failure) in this classification. Contrary to explanations proposed in the literature, we found that such ARF occurred in association with a striking increase in both renal vascular conductance (vasodilatation) and RBF (hyperemia). These findings provide proof of concept that vasoconstriction and/or decreased RBF are not necessary for ARF to occur during sustained sepsis. As these findings challenge widely held paradigms, they require detailed discussion. First, in our model, infusion of E. coli induced a sustained hyperdynamic septic state with peripheral vasodilation. Total peripheral conductance progressively increased more than three times (systemic vasodilatation) after 48 h of E. coli infusion, mean arterial pressure (MAP) progressively decreased and there was a marked increase in CO. These systemic changes are important because they mimic those typically seen in critically ill septic patients in whom ARF develops.17.Parker M.M. Shelhamer J.H. Natanson C. et al.Serial cardiovascular variables in survivors and nonsurvivors of human septic shock: heart rate as an early predictor of prognosis.Crit Care Med. 1987; 15: 923-929Crossref PubMed Scopus (362) Google Scholar, 18.Winslow E.J. Loeb H.S. Rahimtoola S.H. et al.Hemodynamic studies and results of therapy in 50 patients with bacteremic shock.Am J Med. 1973; 54: 421-432Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (163) Google Scholar, 19.Villazon S.A. Sierra U.A. Lopez S.F. et al.Hemodynamic patterns in shock and critically ill patients.Crit Care Med. 1975; 3: 215-221Crossref PubMed Scopus (15) Google Scholar In addition, a report about a patient who self-administered Salmonella endotoxin found hyperdynamic sepsis with an elevated CO and low systematic vascular resistance in combination with an increase in serum creatinine (1.6 mg/dl).24.Taveira da Silva A.M. Kaulbach H.C. Chuidian F.S. et al.Brief report: shock and multiple-organ dysfunction after self-administration of Salmonella endotoxin.N Engl J Med. 1993; 328: 1457-1460Crossref PubMed Scopus (208) Google Scholar In contrast, many previous animal models of sepsis induced a hypodynamic circulation, which, in critically ill septic patients, is uncommon.17.Parker M.M. Shelhamer J.H. Natanson C. et al.Serial cardiovascular variables in survivors and nonsurvivors of human septic shock: heart rate as an early predictor of prognosis.Crit Care Med. 1987; 15: 923-929Crossref PubMed Scopus (362) Google Scholar In the majority of such reports, sepsis was induced by lipopolysaccharide injection, which resulted in a decrease in CO.25.Aranow J.S. Wang H. Zhuang J. et al.Effect of human hemoglobin on systemic and regional hemodynamics in a porcine model of endotoxemic shock.Crit Care Med. 1996; 24: 807-814Crossref PubMed Scopus (42) Google Scholar, 26.Breslow M.J. Miller C.F. Parker S.D. et al.Effect of vasopressors on organ blood flow during endotoxin shock in pigs.Am J Physiol. 1987; 252: H291-H300PubMed Google Scholar, 27.Bronsveld W. van Lambalgen A.A. van den Bos G.C. et al.Regional blood flow and metabolism in canine endotoxin shock before, during, and after infusion of glucose–insulin–potassium (GIK).Circ Shock. 1986; 18: 31-42PubMed Google Scholar, 28.Doursout M.F. Kilbourn R.G. Hartley C.J. et al.Effects of N-methyl-L-arginine on cardiac and regional blood flow in a dog endotoxin shock model.J Crit Care. 2000; 15: 22-29Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (16) Google Scholar, 29.Gullichsen E. Nelimarkka O. Halkola L. et al.Renal oxygenation in endotoxin shock in dogs.Crit Care Med. 1989; 17: 547-550Crossref PubMed Scopus (25) Google Scholar, 30.Kellum J.A. Bellomo R. Kramer D.J. et al.Hepatic anion flux during acute endotoxemia.J Appl Physiol. 1995; 78: 2212-2217PubMed Google Scholar, 31.Law W.R. Ferguson J.L. Naloxone alters organ perfusion during endotoxin shock in conscious rats.Am J Physiol. 1988; 255: H1106-H1113PubMed Google Scholar, 32.Mitaka C. Hirata Y. Yokoyama K. et al.Improvement of renal dysfunction in dogs with endotoxemia by a nonselective endothelin receptor antagonist.Crit Care Med. 1999; 27: 146-153Crossref PubMed Scopus (37) Google Scholar, 33.Oldner A. Konrad D. Weitzberg E. et al.Effects of levosimendan, a novel inotropic calcium-sensitizing drug, in experimental septic shock.Crit Care Med. 2001; 29: 2185-2193Crossref PubMed Scopus (106) Google Scholar, 34.van Lambalgen A.A. van Kraats A.A. Mulder M.F. et al.Organ blood flow and distribution of cardiac output in dopexamine- or dobutamine-treated endotoxemic rats.J Crit Care. 1993; 8: 117-127Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (33) Google Scholar The different hemodynamic profile with lipopolysaccharide may be due to a cytokine release pattern different to that seen in septic man.35.Miyaji T. Hu X. Yuen P.S. et al.Ethyl pyruvate decreases sepsis-induced acute renal failure and multiple organ damage in aged mice.Kidney Int. 2003; 64: 1620-1631Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (217) Google Scholar In such hypodynamic models, it is not possible to determine whether renal dysfunction results from the reduced CO or the effects of sepsis on the kidney per se. Furthermore, in contrast to our investigation, in previous experimental studies, sepsis was often induced immediately after surgery or in anesthetized animals.16.Langenberg C. Bellomo R. May C. et al.Renal blood flow in sepsis.Critical Care. 2005; 9: R363-R374Crossref PubMed Google Scholar These interventions, even in the absence of sepsis, can reduce CO and blood pressure, thus adding important confounders to data analysis and interpretation.16.Langenberg C. Bellomo R. May C. et al.Renal blood flow in sepsis.Critical Care. 2005; 9: R363-R374Crossref PubMed Google Scholar To avoid such confounders, we conducted our study in conscious, unsedated animals, at least 2 weeks following surgery. In addition, we used live E. coli instead of lipopolysaccharide and, in order to avoid hypovolemia as a confounding variable, we administered fluids and maintained an elevated central CVP. Many previous studies of sepsis focusing on renal function have been short-term in nature (<2 h).16.Langenberg C. Bellomo R. May C. et al.Renal blood flow in sepsis.Critical Care. 2005; 9: R363-R374Crossref PubMed Google Scholar Only three studies have assessed renal function during sustained (>24 h) sepsis, the condition typically seen in critically ill humans. In the first, Cumming et al.36.Cumming A.D. Driedger A.A. McDonald J.W. et al.Vasoactive hormones in the renal response to systemic sepsis.Am J Kidney Dis. 1988; 11: 23-32Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (69) Google Scholar induced sepsis in sheep by cecal ligation and perforation. These authors found a 70% decrease in glomerular filteration rate but had no control animals and did not measure RBF or renal vascular conductance directly. Instead of measuring RBF via flow probes, radioactive labelled para-aminohippurate was used to determine the renal plasma flow. Particularly in the septic setting, this technique might not be sufficiently accurate.37.Rector F. Goyal S. Rosenberg I.K. et al.Sepsis: a mechanism for vasodilatation in the kidney.Ann Surg. 1973; 178: 222-226Crossref PubMed Scopus (36) Google Scholar, 38.Lucas C.E. Rector F.E. Werner M. et al.Altered renal homeostasis with acute sepsis. Clinical significance.Arch Surg. 1973; 106: 444-449Crossref PubMed Scopus (56) Google Scholar Nonetheless, in this study, renal plasma flow did not decrease.36.Cumming A.D. Driedger A.A. McDonald J.W. et al.Vasoactive hormones in the renal response to systemic sepsis.Am J Kidney Dis. 1988; 11: 23-32Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (69) Google Scholar The second and third studies, by Weber et al.,39.Weber A. Schwieger I.M. Poinsot O. et al.Sequential changes in renal oxygen consumption and sodium transport during hyperdynamic sepsis in sheep.Am J Physiol. 1992; 262: F965-F971PubMed Google Scholar, 40.Weber A. Schwieger I.M. Poinsot O. et al.Time course of systemic and renal plasma prostanoid concentrations and renal function in ovine hyperdynamic sepsis.Clin Sci (London). 1994; 86: 599-610Crossref PubMed Scopus (11) Google Scholar were also uncontrolled in design and sepsis was induced by continuous endotoxin infusion. In both studies, only two animals survived to be assessed at 48 h. In both studies, however, once a hyperdynamic state had developed after 24 h and in those animals that were still alive, RBF increased39.Weber A. Schwieger I.M. Poinsot O. et al.Sequential changes in renal oxygen consumption and sodium transport during hyperdynamic sepsis in sheep.Am J Physiol. 1992; 262: F965-F971PubMed Google Scholar and renal vascular resistance decreased.40.Weber A. Schwieger I.M. Poinsot O. et al.Time course of systemic and renal plasma prostanoid concentrations and renal function in ovine hyperdynamic sepsis.Clin Sci (London). 1994; 86: 599-610Crossref PubMed Scopus (11) Google Scholar Our findings are important because there is a widely proposed paradigm that, in sepsis, renal ischemia occurs owing to renal vasoconstriction and a consequent decrease in RBF.12.Badr K.F. Sepsis-associated renal vasoconstriction: potential targets for future therapy.Am J Kidney Dis. 1992; 20: 207-213Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (61) Google Scholar, 13.De Vriese A.S. Bourgeois M. Pharmacologic treatment of acute renal failure in sepsis.Curr Opin Crit Care. 2003; 9: 474-480Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar, 14.Schrier R.W. Wang W. Acute renal failure and sepsis.N Engl J Med. 2004; 351: 159-169Crossref PubMed Scopus (874) Google Scholar Contrary to this paradigm, we found that septic ARF in our sheep occurred in the setting of marked renal vascular vasodilatation and a marked increase in RBF. Given that 90% of RBF is delivered to the glomeruli, in order for such renal vascular vasodilatation to occur, both afferent and efferent arteriolar vasodilatation should logically occur. We found that in this setting CC, a surrogate of glomerular filtration rate, decreased. Glomerular filteration rate is mostly dependent upon intraglomerular pressure. The relationship between afferent and efferent arteriolar tone controls such pressure. Thus, it is physiologically logical to expect glomerular filteration rate to decrease if the efferent arteriole dilates more than the afferent arteriole. We speculate that this might have happened in our animals. This theory is supported by the finding that the filtration fraction in the sepsis group decreased significantly despite an increase in renal plasma flow. Nonetheless, it is not possible to know whether the loss of CC seen in our animals is indeed secondary to such hemodynamic changes alone, whether other factors played a role or even whether such hemodynamic changes represent an epiphenomenon. However, a decrease in the fractional excretion of sodium, a marker for relatively intact tubular function, was seen over time compared to the control period. This significant decrease in FeNa has also been described in septic humans.41.Vaz A.J. Low fractional excretion of urine sodium in acute renal failure due to sepsis.Arch Intern Med. 1983; 143: 738-739Crossref PubMed Scopus (51) Google Scholar Similarly, decreased fractional excretion of urea nitrogen, another marker of relatively preserved tubular function,42.Carvounis C.P. Nisar S. Guro-Razuman S. Significance of the fractional excretion of urea in the differential diagnosis of acute renal failure.Kidney Int. 2002; 62: 2223-2229Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (228) Google Scholar was also observed during sepsis in our animals. The dramatic increase in RBF in sepsis might have been associated with intrarenal shunting and a change in intrarenal blood flow distribution.43.Brezis M. Rosen S. Hypoxia of the renal medulla – its implications for disease.N Engl J Med. 1995; 332: 647-655Crossref PubMed Scopus (895) Google Scholar Thus, ischemia to the medulla might have occurred despite increased global RBF. However, in a recent study, using laser Doppler flow probes, no significant change in the intrarenal distribution of blood flow could be demonstrated in sepsis.22.Di Giantomasso D. Morimatsu H. May C.N. et al.Intrarenal blood flow distribution in hyperdynamic septic shock: effect of norepinephrine.Crit Care Med. 2003; 31: 2509-2513Crossref PubMed Scopus (96) Google Scholar Similarly, studies using microspheres could not detect any significant change in intrarenal blood flow distribution in sepsis.44.Bone H.G. Schenarts P.J. Fischer S.R. et al.Pyridoxalated hemoglobin polyoxyethylene conjugate reverses hyperdynamic circulation in septic sheep.J Appl Physiol. 1998; 84: 1991-1999PubMed Google Scholar, 45.Booke M. Armstrong C. Hinder F. et al.The effects of propofol on hemodynamics and renal blood flow in healthy and in septic sheep, and combined with fentanyl in septic sheep.Anesth Analg. 1996; 82: 738-743PubMed Google Scholar, 46.Cronenwett J.L. Lindenauer S.M. Hemodynamic effects of cecal ligation sepsis in dogs.J Surg Res. 1982; 33: 324-331Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (10) Google Scholar It is possible that medullary ischemia might yet occur in the setting of hyperemia because oxygen consumption increases more than oxygen delivery. This would require a greater than threefold increase in renal oxygen consumption. When renal oxygen consumption has been measured during experimental sepsis, it has been found to be only mildly increased,47.Bellomo R. Kellum J.A. Pinsky M.R. Transvisceral lactate fluxes during early endotoxemia.Chest. 1996; 110: 198-204Crossref PubMed Scopus (74) Google Scholar, 48.van Lambalgen A.A. Runge H.C. van den Bos G.C. et al.Regional lactate production in early canine endotoxin shock.Am J Physiol. 1988; 254: E45-E51PubMed Google Scholar whereas oxygen extraction remained unchanged.39.Weber A. Schwieger I.M. Poinsot O. et al.Sequential changes in renal oxygen consumption and sodium transport during hyperdynamic sepsis in sheep.Am J Physiol. 1992; 262: F965-F971PubMed Google Scholar Furthermore, a recent study of renal ATP in sheep with bacteremic septic shock found no decrease in high-energy phosphate compounds during sepsis.49.May C. Wan L. Williams J. et al.A technique for the measurement of renal ATP in a large animal model of septic shock.Int J Artif Organs. 2005; 28: 16-21PubMed Google Scholar Our study has several limitations. First, it is neither randomized nor double-blinded in design. However, it is controlled and the changes are so dramatic that it is inconceivable that they would represent an alpha error. Furthermore, the physiological changes are objective and not subject to bias. Second, we did not measure renal oxygen consumption, which would have been important in the interpretation of the changes in organ blood flow. However, measurement of regional oxygen consumption requires an acute preparation, because we have found that it is difficult to maintain the patency of chronically implanted venous cannulae and our goal was to study awake animals to minimize confounding variables. Third, our model does not completely reproduce severe human sepsis. For example, severe human sepsis is associated with an attributable mortality approaching 30%. However, whereas only one of the experimental animals died (15% mortality), two more were extremely ill at the time of euthanasia and would have likely died in the next 12 h. Fourth, no antibiotics were given to more closely simulate the human situation. Furthermore, only a few conditions in humans (e.g. endocarditis) are associated with almost constant bacteremia. In most other septic states, bacteremia is episodic. All of these differences between our model and human sepsis must be taken into account in the interpretation of our findings. To our knowledge, however, this is the first study to describe a model of ARF induced by hyperdynamic sepsis that mimics so many aspects of severe Gram-negative sepsis in humans: tachycardia, tachypnea, fever, leukopenia, hypotension, oliguria, high CO, and peripheral vasodilatation all sustained for 48 h and with significant mortality. Finally, we did not study renal histopathology. However, this was not the focus of the present investigation, in which we aimed to assess the effect of sustained sepsis on RBF, vascular conductance, and renal function. In conclusion, we have studied the effects of sustained Gram-negative bacteremia and sepsis on RBF, renal vascular conductance, and renal function. In addition to generalized peripheral vasodilatation with increased CO and decreased MAP, we found that such sepsis induced renal vasodilatation accompanied by a striking increase in RBF. Despite this marked increase in RBF, however, CC decreased significantly and serum creatinine increased fourfold. Our findings provide proof of concept that ARF can occur in mammals in the setting of hyperemia and highlight the need for renewed interest in investigations directed at measuring blood flow and renal vascular conductance in critically ill septic patients who develop ARF.