Clinical hypertension is associated with raised serum IgG antibodies. However, whether antibodies are causative agents in hypertension remains unknown. We investigated whether hypertension in mice is associated with B-cell activation and IgG production and moreover whether B-cell/IgG deficiency affords protection against hypertension and vascular remodeling. Angiotensin II (Ang II) infusion (0.7 mg/kg per day; 28 days) was associated with (1) a 25% increase in the proportion of splenic B cells expressing the activation marker CD86, (2) an 80% increase in splenic plasma cell numbers, (3) a 500% increase in circulating IgG, and (4) marked IgG accumulation in the aortic adventitia. In B-cell–activating factor receptor–deficient (BAFF-R −/− ) mice, which lack mature B cells, there was no evidence of Ang II–induced increases in serum IgG. Furthermore, the hypertensive response to Ang II was attenuated in BAFF-R −/− (Δ30±4 mm Hg) relative to wild-type (Δ41±5 mm Hg) mice, and this response was rescued by B-cell transfer. BAFF-R −/− mice displayed reduced IgG accumulation in the aorta, which was associated with 80% fewer aortic macrophages and a 70% reduction in transforming growth factor-β expression. BAFF-R −/− mice were also protected from Ang II–induced collagen deposition and aortic stiffening (assessed by pulse wave velocity analysis). Finally, like BAFF-R deficiency, pharmacological depletion of B cells with an anti-CD20 antibody attenuated Ang II–induced hypertension by ≈35%. Hence, these studies demonstrate that B cells/IgGs are crucial for the development of Ang II–induced hypertension and vessel remodeling in mice. Thus, B-cell–targeted therapies—currently used for autoimmune diseases—may hold promise as future treatments for hypertension.

The extracellular isoform of superoxide dismutase (SOD3) is decreased in patients and animals with pulmonary hypertension (PH). The human R213G single nucleotide polymorphism (SNP) in SOD3 causes its release from tissue extracellular matrix (ECM) into extracellular fluids, without modulating enzyme activity, increasing cardiovascular disease risk in humans and exacerbating chronic hypoxic PH in mice. Given the importance of interstitial macrophages (IM) to PH pathogenesis, this study aimed to determine whether R213G SOD3 increases IM accumulation and alters IM reprogramming in response to hypoxia. R213G mice and wild-type (WT) controls were exposed to hypobaric hypoxia for 4 or 14 days compared to normoxia. Flow cytometry demonstrated a transient increase in IMs at day 4 in both strains. Contrary to our hypothesis, the R213G SNP did not augment IM accumulation. To determine strain differences in the IM reprogramming response to hypoxia, we performed RNAsequencing on IMs isolated at each time point. We found that IMs from R213G mice exposed to hypoxia activated ECM-related pathways and a combination of alternative macrophage and proinflammatory signaling. Furthermore, when compared to WT responses, IMs from R213G mice lacked metabolic remodeling and demonstrated a blunted anti-inflammatory response between the early (day 4) and later (day 14) time points. We confirmed metabolic responses using Agilent Seahorse assays whereby WT, but not R213G, IMs upregulated glycolysis at day 4 that returned to baseline at day 14. Finally, we identify differential regulation of several redox-sensitive upstream regulators that could be investigated in future studies.