Improvements in local control are required when using preoperative chemoradiation for cT4 or advanced cT3 rectal cancer. There is therefore a need to explore more effective schedules.Patients with fixed cT3 or cT4 cancer were randomized either to 5 × 5 Gy and three cycles of FOLFOX4 (group A) or to 50.4 Gy in 28 fractions combined with two 5-day cycles of bolus 5-Fu 325 mg/m(2)/day and leucovorin 20 mg/m(2)/day during the first and fifth week of irradiation along with five infusions of oxaliplatin 50 mg/m(2) once weekly (group B). The protocol was amended in 2012 to allow oxaliplatin to be then foregone in both groups.Of 541 entered patients, 515 were eligible for analysis; 261 in group A and 254 in group B. Preoperative treatment acute toxicity was lower in group A than group B, P = 0.006; any toxicity being, respectively, 75% versus 83%, grade III-IV 23% versus 21% and toxic deaths 1% versus 3%. R0 resection rates (primary end point) and pathological complete response rates in groups A and B were, respectively, 77% versus 71%, P = 0.07, and 16% versus 12%, P = 0.17. The median follow-up was 35 months. At 3 years, the rates of overall survival and disease-free survival in groups A and B were, respectively, 73% versus 65%, P = 0.046, and 53% versus 52%, P = 0.85, together with the cumulative incidence of local failure and distant metastases being, respectively, 22% versus 21%, P = 0.82, and 30% versus 27%, P = 0.26. Postoperative and late complications rates in group A and group B were, respectively, 29% versus 25%, P = 0.18, and 20% versus 22%, P = 0.54.No differences were observed in local efficacy between 5 × 5 Gy with consolidation chemotherapy and long-course chemoradiation. Nevertheless, an improved overall survival and lower acute toxicity favours the 5 × 5 Gy schedule with consolidation chemotherapy.The trial is registered as ClinicalTrials.gov number NCT00833131.

// Anna A. Brożyna 1, 2 , Wojciech Jóźwicki 1, 2 , Krzysztof Roszkowski 3 , Jan Filipiak 4 , Andrzej T. Slominski 5, 6 1 Department of Tumour Pathology and Pathomorphology, Oncology Centre-Prof. Franciszek Łukaszczyk Memorial Hospital, Bydgoszcz, Poland 2 Department of Tumour Pathology and Pathomorphology, Faculty of Health Sciences, Nicolaus Copernicus University Collegium Medicum in Bydgoszcz, Bydgoszcz, Poland 3 Department of Oncology, Radiotherapy and Gynecologic Oncology, Faculty of Health Sciences, Nicolaus Copernicus University Collegium Medicum in Bydgoszcz, Bydgoszcz, Poland 4 Department of Chemotherapy, Oncology Centre-Prof. Franciszek Łukaszczyk Memorial Hospital, Bydgoszcz, Poland 5 Departments of Dermatology and Pathology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA 6 Laboratory Service of the VA Medical Center at Birmingham, Birmingham, AL, USA Correspondence to: Anna A. Brożyna, e-mail: anna.brozyna@cm.umk.pl Andrzej Slominski, e-mail: aslominski@uabmc.edu Keywords: melanoma, melanin, survival, radiotherapy Received: January 14, 2016      Accepted: February 11, 2016      Published: February 20, 2016 ABSTRACT Melanin possess radioprotective and scavenging properties, and its presence can affect the behavior of melanoma cells, its surrounding environment and susceptibility to the therapy, as showed in vitro experiments. To determine whether melanin presence in melanoma affects the efficiency of radiotherapy (RTH) we evaluated the survival time after RTH treatment in metastatic melanoma patients ( n = 57). In another cohort of melanoma patients ( n = 84), the relationship between melanin level and pT and pN status was determined. A significantly longer survival time was found in patients with amelanotic metastatic melanomas in comparison to the melanotic ones, who were treated with either RTH or chemotherapy (CHTH) and RTH. These differences were more significant in a group of melanoma patients treated only with RTH. A detailed analysis of primary melanomas revealed that melanin levels were significantly higher in melanoma cells invading reticular dermis than the papillary dermis. A significant reduction of melanin pigmentation in pT3 and pT4 melanomas in comparison to pT1 and T2 tumors was observed. However, melanin levels measured in pT3-pT4 melanomas developing metastases (pN1-3, pM1) were higher than in pN0 and pM0 cases. The presence of melanin in metastatic melanoma cells decreases the outcome of radiotherapy, and melanin synthesis is related to higher disease advancement. Based on our previous cell-based and clinical research and present research we also suggest that inhibition of melanogenesis can improve radiotherapy modalities. The mechanism of relationship between melanogenesis and efficacy of RTH requires additional studies, including larger melanoma patients population and orthotopic, imageable mouse models of metastatic melanoma.