Background/Objectives: Major depressive disorder (MDD) is a mental health condition that can severely impact patients’ social lives, leading to withdrawal and difficulty in maintaining relationships. Environmental factors such as trauma and stress can worsen MDD by interacting with genetic predispositions. Epigenetics, which examines changes in gene expression influenced by the environment, may help identify patterns linked to depression. This study aimed to explore the epigenetic mechanisms behind MDD by analysing six public datasets (n = 1125 MDD cases, 398 controls in blood; n = 95 MDD cases, 96 controls in brain tissues) from the Gene Expression Omnibus. Methods: As an innovative approach, two meta-analyses of DNA methylation patterns were conducted alongside an investigation of stochastic epigenetic mutations (SEMs), epigenetic age acceleration, and rare epivariations. Results: While no significant global methylation differences were observed between MDD cases and controls, hypomethylation near the SHF gene (brain-specific probe cg25801113) was consistently found in MDD cases. SEMs revealed a gene-level burden in MDD, though epigenetic age acceleration was not central to the disorder. Additionally, 51 rare epivariations were identified in blood tissue and 1 in brain tissue linked to MDD. Conclusions: The study emphasises the potential role of rare epivariations in MDD’s epigenetic regulation but calls for further research with larger, more diverse cohorts to confirm these findings.

Abstract Among the various environmental pollutants, dioxin, a highly toxic and widely used compound, is associated with numerous adverse health effects, including a potentially toxic multi-generational effect. Understanding the mechanisms by which dioxin exposure can affect sperm epigenetics is critical to comprehending the potential consequences for offspring health and development. This study investigates the possible association between weighted epimutations, hypothesised as markers of epigenetic drift, and dioxin exposure in sperm tissues. We used a public online methylation dataset consisting of 37 participants: 26 Vietnam veterans exposed to Agent Orange, an herbicide contaminated with 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD), and 11 individuals not directly exposed to TCDD but whose serum dioxin levels are equivalent to the background. In our study, conducted at the gene level, 437 epimutated genes were identified as significantly associated with each single-digit increase in serum dioxin levels. We found no significant association between the rise in total epimutation load and serum dioxin levels. The pathway analysis performed on the genes reveals biological processes mainly related to changes in embryonic morphology, development and reproduction. Results from our current study suggest the importance of further investigations on the consequences of dioxin exposure in humans with specific reference to germinal tissue and related heredity.

Background Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune condition characterized by inflammatory and neurodegenerative traits. Recently, DNA methylation has emerged as a promising field of investigation for elucidating dynamics characterizing MS development and progression. Objectives This study aimed to comprehensively investigate the role of epigenetics in MS by analyzing the methylation profiles from blood and brain tissues from public datasets. Methods Employing a meta-analytical framework for differential methylation analyses, the study extended beyond conventional analyses to explore additional dimensions of epigenetic regulation, including epigenetic drift, age acceleration, and rare epivariations. Results Results of the differential methylation analysis were in line with previously reported findings. No significant differences were observed in age acceleration or global epigenetic drift between MS cases and controls. However, upon closer analysis at the gene level, distinctive patterns of epigenetic drift emerged, particularly within genes implicated in neural biological functions. Conclusions These findings underscore the role of epigenetic modifications in shaping MS pathology. Furthermore, the study unveiled the exclusive presence of rare epivariations within the MS cases, some of which involved genes previously linked to MS or other autoimmune diseases. This highlights the potential significance of rare genetic aberrations in driving MS susceptibility and progression.