In schizophrenia patients, glutathione dysregulation at the gene, protein and functional levels, leads to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor hypofunction. These patients also exhibit deficits in auditory sensory processing that manifests as impaired mismatch negativity (MMN), which is an auditory evoked potential (AEP) component related to NMDA receptor function. N-acetyl-cysteine (NAC), a glutathione precursor, was administered to patients to determine whether increased levels of brain glutathione would improve MMN and by extension NMDA function. A randomized, double-blind, cross-over protocol was conducted, entailing the administration of NAC (2g/day) for 60 days and then placebo for another 60 days (or vice versa). 128-channel AEPs were recorded during a frequency oddball discrimination task at protocol onset, at the point of cross-over, and at the end of the study. At the onset of the protocol, the MMN of patients was significantly impaired compared to sex- and age- matched healthy controls (p=0.003), without any evidence of concomitant P300 component deficits. Treatment with NAC significantly improved MMN generation compared with placebo (p=0.025) without any measurable effects on the P300 component. MMN improvement was observed in the absence of robust changes in assessments of clinical severity, though the latter was observed in a larger and more prolonged clinical study. This pattern suggests that MMN enhancement may precede changes to indices of clinical severity, highlighting the possible utility AEPs as a biomarker of treatment efficacy. The improvement of this functional marker may indicate an important pathway towards new therapeutic strategies that target glutathione dysregulation in schizophrenia.

Schizophrenia is a complex multifactorial brain disorder with a genetic component. Convergent evidence has implicated oxidative stress and glutathione (GSH) deficits in the pathogenesis of this disease. The aim of the present study was to test whether schizophrenia is associated with a deficit of GSH synthesis. Cultured skin fibroblasts from schizophrenia patients and control subjects were challenged with oxidative stress, and parameters of the rate-limiting enzyme for the GSH synthesis, the glutamate cysteine ligase (GCL), were measured. Stressed cells of patients had a 26% (P = 0.002) decreased GCL activity as compared with controls. This reduction correlated with a 29% (P < 0.001) decreased protein expression of the catalytic GCL subunit (GCLC). Genetic analysis of a trinucleotide repeat (TNR) polymorphism in the GCLC gene showed a significant association with schizophrenia in two independent case-control studies. The most common TNR genotype 7/7 was more frequent in controls [odds ratio (OR) = 0.6, P = 0.003], whereas the rarest TNR genotype 8/8 was three times more frequent in patients (OR = 3.0, P = 0.007). Moreover, subjects with disease-associated genotypes had lower GCLC protein expression (P = 0.017), GCL activity (P = 0.037), and GSH contents (P = 0.004) than subjects with genotypes that were more frequent in controls. Taken together, the study provides genetic and functional evidence that an impaired capacity to synthesize GSH under conditions of oxidative stress is a vulnerability factor for schizophrenia.