A boost from infection During clinical trials of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 vaccines, no one who had survived infection with the virus was tested. A year after the pandemic was declared, vaccination of previously infected persons is a reality. Reynolds et al. address the knowledge gap in a cohort of UK health care workers given the Pfizer/BioNTech vaccine in which half of the participants had experienced natural virus infections early in the pandemic (see the Perspective by Crotty). Genotyping indicated that a genetic component underlies heterogeneity in immune responses to vaccine and to natural infection. After vaccination, naïve individuals developed antibody responses similar to those seen in naturally infected persons, but T cell responses were more limited and sometimes absent. However, antibody and memory responses in individuals vaccinated after infection were substantially boosted to the extent that a single vaccine dose is likely to protect against the more aggressive B.1.1.7 variant. It is possible that the messenger RNA vaccine has an adjuvant effect, biasing responses toward antibody generation. Science , abh1282, this issue p. 1418 ; see also abj2258, p. 1392

Abstract Individuals with potential exposure to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) do not necessarily develop PCR or antibody positivity, suggesting that some individuals may clear subclinical infection before seroconversion. T cells can contribute to the rapid clearance of SARS-CoV-2 and other coronavirus infections 1–3 . Here we hypothesize that pre-existing memory T cell responses, with cross-protective potential against SARS-CoV-2 (refs. 4–11 ), would expand in vivo to support rapid viral control, aborting infection. We measured SARS-CoV-2-reactive T cells, including those against the early transcribed replication–transcription complex (RTC) 12,13 , in intensively monitored healthcare workers (HCWs) who tested repeatedly negative according to PCR, antibody binding and neutralization assays (seronegative HCWs (SN-HCWs)). SN-HCWs had stronger, more multispecific memory T cells compared with a cohort of unexposed individuals from before the pandemic (prepandemic cohort), and these cells were more frequently directed against the RTC than the structural-protein-dominated responses observed after detectable infection (matched concurrent cohort). SN-HCWs with the strongest RTC-specific T cells had an increase in IFI27 , a robust early innate signature of SARS-CoV-2 (ref. 14 ), suggesting abortive infection. RNA polymerase within RTC was the largest region of high sequence conservation across human seasonal coronaviruses (HCoV) and SARS-CoV-2 clades. RNA polymerase was preferentially targeted (among the regions tested) by T cells from prepandemic cohorts and SN-HCWs. RTC-epitope-specific T cells that cross-recognized HCoV variants were identified in SN-HCWs. Enriched pre-existing RNA-polymerase-specific T cells expanded in vivo to preferentially accumulate in the memory response after putative abortive compared to overt SARS-CoV-2 infection. Our data highlight RTC-specific T cells as targets for vaccines against endemic and emerging Coronaviridae .

The Omicron, or Pango lineage B.1.1.529, variant of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) carries multiple spike mutations with high transmissibility and partial neutralizing antibody (nAb) escape. Vaccinated individuals show protection against severe disease, often attributed to primed cellular immunity. We investigated T and B cell immunity against B.1.1.529 in triple BioNTech BNT162b2 messenger RNA-vaccinated health care workers (HCWs) with different SARS-CoV-2 infection histories. B and T cell immunity against previous variants of concern was enhanced in triple-vaccinated individuals, but the magnitude of T and B cell responses against B.1.1.529 spike protein was reduced. Immune imprinting by infection with the earlier B.1.1.7 (Alpha) variant resulted in less durable binding antibody against B.1.1.529. Previously infection-naïve HCWs who became infected during the B.1.1.529 wave showed enhanced immunity against earlier variants but reduced nAb potency and T cell responses against B.1.1.529 itself. Previous Wuhan Hu-1 infection abrogated T cell recognition and any enhanced cross-reactive neutralizing immunity on infection with B.1.1.529.