Low-grade neuroepithelial tumors (LGNTs) are diverse CNS tumors presenting in children and young adults, often with a history of epilepsy. While the genetic profiles of common LGNTs, such as the pilocytic astrocytoma and 'adult-type' diffuse gliomas, are largely established, those of uncommon LGNTs remain to be defined. In this study, we have used massively parallel sequencing and various targeted molecular genetic approaches to study alterations in 91 LGNTs, mostly from children but including young adult patients. These tumors comprise dysembryoplastic neuroepithelial tumors (DNETs; n = 22), diffuse oligodendroglial tumors (d-OTs; n = 20), diffuse astrocytomas (DAs; n = 17), angiocentric gliomas (n = 15), and gangliogliomas (n = 17). Most LGNTs (84 %) analyzed by whole-genome sequencing (WGS) were characterized by a single driver genetic alteration. Alterations of FGFR1 occurred frequently in LGNTs composed of oligodendrocyte-like cells, being present in 82 % of DNETs and 40 % of d-OTs. In contrast, a MYB-QKI fusion characterized almost all angiocentric gliomas (87 %), and MYB fusion genes were the most common genetic alteration in DAs (41 %). A BRAF:p.V600E mutation was present in 35 % of gangliogliomas and 18 % of DAs. Pathogenic alterations in FGFR1/2/3, BRAF, or MYB/MYBL1 occurred in 78 % of the series. Adult-type d-OTs with an IDH1/2 mutation occurred in four adolescents, the youngest aged 15 years at biopsy. Despite a detailed analysis, novel genetic alterations were limited to two fusion genes, EWSR1-PATZ1 and SLMAP-NTRK2, both in gangliogliomas. Alterations in BRAF, FGFR1, or MYB account for most pathogenic alterations in LGNTs, including pilocytic astrocytomas, and alignment of these genetic alterations and cytologic features across LGNTs has diagnostic implications. Additionally, therapeutic options based upon targeting the effects of these alterations are already in clinical trials.

Abstract Infant high-grade gliomas appear clinically distinct from their counterparts in older children, indicating that histopathologic grading may not accurately reflect the biology of these tumors. We have collected 241 cases under 4 years of age, and carried out histologic review, methylation profiling, and custom panel, genome, or exome sequencing. After excluding tumors representing other established entities or subgroups, we identified 130 cases to be part of an “intrinsic” spectrum of disease specific to the infant population. These included those with targetable MAPK alterations, and a large proportion of remaining cases harboring gene fusions targeting ALK (n = 31), NTRK1/2/3 (n = 21), ROS1 (n = 9), and MET (n = 4) as their driving alterations, with evidence of efficacy of targeted agents in the clinic. These data strongly support the concept that infant gliomas require a change in diagnostic practice and management. Significance: Infant high-grade gliomas in the cerebral hemispheres comprise novel subgroups, with a prevalence of ALK, NTRK1/2/3, ROS1, or MET gene fusions. Kinase fusion–positive tumors have better outcome and respond to targeted therapy clinically. Other subgroups have poor outcome, with fusion-negative cases possibly representing an epigenetically driven pluripotent stem cell phenotype. See related video: https://vimeo.com/438254885 See related commentary by Szulzewsky and Cimino, p. 904. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 890