RS
Robert Somerville
Author with expertise in Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
12
(100% Open Access)
Cited by:
5,982
h-index:
40
/
i10-index:
58
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Randomized, Prospective Evaluation Comparing Intensity of Lymphodepletion Before Adoptive Transfer of Tumor-Infiltrating Lymphocytes for Patients With Metastatic Melanoma

Stephanie Goff et al.May 24, 2016
Adoptive cell transfer, the infusion of large numbers of activated autologous lymphocytes, can mediate objective tumor regression in a majority of patients with metastatic melanoma (52 of 93; 56%). Addition and intensification of total body irradiation (TBI) to the preparative lymphodepleting chemotherapy regimen in sequential trials improved objective partial and complete response (CR) rates. Here, we evaluated the importance of adding TBI to the adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) in a randomized fashion.A total of 101 patients with metastatic melanoma, including 76 patients with M1c disease, were randomly assigned to receive nonmyeloablative chemotherapy with or without 1,200 cGy TBI before transfer of tumor-infiltrating lymphcytes. Primary end points were CR rate (as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.0) and overall survival (OS). Clinical and laboratory data were analyzed for correlates of response.CR rates were 24% in both groups (12 of 50 v 12 of 51), and OS was also similar (median OS, 38.2 v 36.6 months; hazard ratio, 1.11; 95% CI, 0.65 to 1.91; P = .71). Thrombotic microangiopathy was an adverse event unique to the TBI arm and occurred in 13 of 48 treated patients. With a median potential follow-up of 40.9 months, only one of 24 patients who achieved a CR recurred.Adoptive cell transfer can mediate durable complete regressions in 24% of patients with metastatic melanoma, with median survival > 3 years. Results were similar using chemotherapy preparative regimens with or without addition of TBI.
0
Citation321
0
Save
0

Long-Duration Complete Remissions of Diffuse Large B Cell Lymphoma after Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy

James Kochenderfer et al.Jul 13, 2017
T cells expressing anti-CD19 chimeric antigen receptors (CARs) can induce complete remissions (CRs) of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL). The long-term durability of these remissions is unknown. We administered anti-CD19 CAR T cells preceded by cyclophosphamide and fludarabine conditioning chemotherapy to patients with relapsed DLBCL. Five of the seven evaluable patients obtained CRs. Four of the five CRs had long-term durability with durations of remission of 56, 51, 44, and 38 months; to date, none of these four cases of lymphomas have relapsed. Importantly, CRs continued after recovery of non-malignant polyclonal B cells in three of four patients with long-term complete remissions. In these three patients, recovery of CD19+ polyclonal B cells took place 28, 38, and 28 months prior to the last follow-up, and each of these three patients remained in CR at the last follow-up. Non-malignant CD19+ B cell recovery with continuing CRs demonstrated that remissions of DLBCL can continue after the disappearance of functionally effective anti-CD19 CAR T cell populations. Patients had a low incidence of severe infections despite long periods of B cell depletion and hypogammaglobulinemia. Only one hospitalization for an infection occurred among the four patients with long-term CRs. Anti-CD19 CAR T cells caused long-term remissions of chemotherapy-refractory DLBCL without substantial chronic toxicities. T cells expressing anti-CD19 chimeric antigen receptors (CARs) can induce complete remissions (CRs) of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL). The long-term durability of these remissions is unknown. We administered anti-CD19 CAR T cells preceded by cyclophosphamide and fludarabine conditioning chemotherapy to patients with relapsed DLBCL. Five of the seven evaluable patients obtained CRs. Four of the five CRs had long-term durability with durations of remission of 56, 51, 44, and 38 months; to date, none of these four cases of lymphomas have relapsed. Importantly, CRs continued after recovery of non-malignant polyclonal B cells in three of four patients with long-term complete remissions. In these three patients, recovery of CD19+ polyclonal B cells took place 28, 38, and 28 months prior to the last follow-up, and each of these three patients remained in CR at the last follow-up. Non-malignant CD19+ B cell recovery with continuing CRs demonstrated that remissions of DLBCL can continue after the disappearance of functionally effective anti-CD19 CAR T cell populations. Patients had a low incidence of severe infections despite long periods of B cell depletion and hypogammaglobulinemia. Only one hospitalization for an infection occurred among the four patients with long-term CRs. Anti-CD19 CAR T cells caused long-term remissions of chemotherapy-refractory DLBCL without substantial chronic toxicities.
0
Citation250
0
Save
0

Unique Neoantigens Arise from Somatic Mutations in Patients with Gastrointestinal Cancers

Maria Parkhurst et al.Jun 4, 2019
Abstract Immunotherapies can mediate regression of human tumors with high mutation rates, but responses are rarely observed in patients with common epithelial cancers. This raises the question of whether patients with these common cancers harbor T lymphocytes that recognize mutant proteins expressed by autologous tumors that may represent ideal targets for immunotherapy. Using high-throughput immunologic screening of mutant gene products identified via whole-exome sequencing, we identified neoantigen-reactive tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) from 62 of 75 (83%) patients with common gastrointestinal cancers. In total, 124 neoantigen-reactive TIL populations were identified, and all but one of the neoantigenic determinants were unique. The results of in vitro T-cell recognition assays demonstrated that 1.6% of the gene products encoded by somatic nonsynonymous mutations were immunogenic. These findings demonstrate that the majority of common epithelial cancers elicit immune recognition and open possibilities for cell-based immunotherapies for patients bearing these cancers. Significance: TILs cultured from 62 of 75 (83%) patients with gastrointestinal cancers recognized neoantigens encoded by 1.6% of somatic mutations expressed by autologous tumor cells, and 99% of the neoantigenic determinants appeared to be unique and not shared between patients. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 983
0
Citation224
0
Save
0

A Phase II Study of Tumor-infiltrating Lymphocyte Therapy for Human Papillomavirus–associated Epithelial Cancers

Sanja Stevanović et al.Dec 5, 2018
Abstract Purpose: Cellular therapy is an emerging cancer treatment modality, but its application to epithelial cancers has been limited. This clinical trial evaluated tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) therapy for the treatment of patients with metastatic human papillomavirus (HPV)-associated carcinomas. Patients and Methods: The trial was a phase II design with two cohorts, cervical cancers and noncervical cancers. Cell infusion was preceded by a lymphocyte-depleting conditioning regimen and followed by systemic high-dose aldesleukin. Results: Objective tumor responses occurred in 5 of 18 (28%) patients in the cervical cancer cohort and 2 of 11 (18%) patients in the noncervical cancer cohort. Two of the responses in cervical cancer were complete and are ongoing 67 and 53 months after treatment. Responses in the noncervical cancer cohort were in anal cancer and oropharyngeal cancer. The HPV reactivity of the infused T cells correlated with clinical response. Peripheral blood repopulation with HPV-reactive T cells also correlated with clinical response. Conclusions: These findings support the concept that cellular therapy can mediate the regression of epithelial cancers, and they suggest the importance of predictive biomarkers and novel treatment platforms for more effective therapies.
0
Citation221
0
Save
0

Neoantigen screening identifies broad TP53 mutant immunogenicity in patients with epithelial cancers

Parisa Malekzadeh et al.Feb 4, 2019
The adoptive cell transfer of select tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) for personalized immunotherapy can mediate long-term objective tumor regressions in patients with metastatic melanoma, bile duct, cervix, colon, and breast cancers (1–5). These clinical responses are likely mediated by recognition of mutated gene products termed neoantigens because they are absent in normal tissues. Intratumoral T cell responses to mutated neoantigens identified thus far have been unique to the patient, i.e., they are private mutations not identified in other patients’ tumors, except for a neoepitope arising from the KRASG12D driver mutation (1, 3). However, it is largely unknown whether naturally occurring T cells within tumors recognize other shared mutated neoantigens expressed by cancers of unrelated patients. Across all cancer types, TP53 is the most commonly mutated gene, but mutations occur throughout the gene with preference in the DNA binding domain (6, 7). Therapeutic approaches evaluating small-molecule inhibitors and T cells targeting both WT and mutant p53 tumors in mouse models have been described (8–11). Preliminary studies provided some evidence that mutated TP53 could be recognized by peripheral blood T cells after in vitro stimulation and in vivo vaccination (12–14). However, evidence of immune responses to mutated TP53 within human tumors is limited even though most tumors will express a TP53 mutation. We previously reported patient-specific neoantigen screening in 7 patients with metastatic ovarian cancer, 2 of whom had mutated TP53 neoantigens restricted by HLA-DRB3*02:02 (15, 16). Here, we developed a novel strategy to systematically and comprehensively analyze intratumoral T cell responses to defined TP53 hot spot mutations independent of other tumor mutations in 133 new patients with multiple tumor types. The goal was to translate these cells or their TCR genes into broadly applicable adoptive cellular therapies for common epithelial malignancies.
0
Citation217
0
Save
Load More