A high-quality sequence assembly of the zebrafish genome reveals the largest gene set of any vertebrate and provides information on key genomic features, and comparison to the human reference genome shows that approximately 70% of human protein-coding genes have at least one clear zebrafish orthologue. The genome of the zebrafish — a key model organism for the study of development and human disease — has now been sequenced and published as a well-annotated reference genome. Zebrafish turns out to have the largest gene set of any vertebrate so far sequenced, and few pseudogenes. Importantly for disease studies, comparison between human and zebrafish sequences reveals that 70% of human genes have at least one obvious zebrafish orthologue. A second paper reports on an ongoing effort to identify and phenotype disruptive mutations in every zebrafish protein-coding gene. Using the reference genome sequence along with high-throughput sequencing and efficient chemical mutagenesis, the project's initial results — covering 38% of all known protein-coding genes — they describe phenotypic consequences of more than 1,000 alleles. The long-term goal is the creation of a knockout allele in every protein-coding gene in the zebrafish genome. All mutant alleles and data are freely available at go.nature.com/en6mos . Zebrafish have become a popular organism for the study of vertebrate gene function1,2. The virtually transparent embryos of this species, and the ability to accelerate genetic studies by gene knockdown or overexpression, have led to the widespread use of zebrafish in the detailed investigation of vertebrate gene function and increasingly, the study of human genetic disease3,4,5. However, for effective modelling of human genetic disease it is important to understand the extent to which zebrafish genes and gene structures are related to orthologous human genes. To examine this, we generated a high-quality sequence assembly of the zebrafish genome, made up of an overlapping set of completely sequenced large-insert clones that were ordered and oriented using a high-resolution high-density meiotic map. Detailed automatic and manual annotation provides evidence of more than 26,000 protein-coding genes6, the largest gene set of any vertebrate so far sequenced. Comparison to the human reference genome shows that approximately 70% of human genes have at least one obvious zebrafish orthologue. In addition, the high quality of this genome assembly provides a clearer understanding of key genomic features such as a unique repeat content, a scarcity of pseudogenes, an enrichment of zebrafish-specific genes on chromosome 4 and chromosomal regions that influence sex determination.

Previous studies have failed to identify mutations in the Wilson’s disease gene ATP7B in a significant number of clinically diagnosed cases. This has led to concerns about genetic heterogeneity for this condition but also suggested the presence of unusual mutational mechanisms. We now present our findings in 181 patients from the United Kingdom with clinically and biochemically confirmed Wilson’s disease. A total of 116 different ATP7B mutations were detected, 32 of which are novel. The overall mutation detection frequency was 98%. The likelihood of mutations in genes other than ATP7B causing a Wilson’s disease phenotype is therefore very low. We report the first cases with Wilson’s disease due to segmental uniparental isodisomy as well as three patients with three ATP7B mutations and three families with Wilson’s disease in two consecutive generations. We determined the genetic prevalence of Wilson’s disease in the United Kingdom by sequencing the entire coding region and adjacent splice sites of ATP7B in 1000 control subjects. The frequency of all single nucleotide variants with in silico evidence of pathogenicity (Class 1 variant) was 0.056 or 0.040 if only those single nucleotide variants that had previously been reported as mutations in patients with Wilson’s disease were included in the analysis (Class 2 variant). The frequency of heterozygote, putative or definite disease-associated ATP7B mutations was therefore considerably higher than the previously reported occurrence of 1:90 (or 0.011) for heterozygote ATP7B mutation carriers in the general population (P < 2.2 × 10-16 for Class 1 variants or P < 5 × 10-11 for Class 2 variants only). Subsequent exclusion of four Class 2 variants without additional in silico evidence of pathogenicity led to a further reduction of the mutation frequency to 0.024. Using this most conservative approach, the calculated frequency of individuals predicted to carry two mutant pathogenic ATP7B alleles is 1:7026 and thus still considerably higher than the typically reported prevalence of Wilson’s disease of 1:30 000 (P = 0.00093). Our study provides strong evidence for monogenic inheritance of Wilson’s disease. It also has major implications for ATP7B analysis in clinical practice, namely the need to consider unusual genetic mechanisms such as uniparental disomy or the possible presence of three ATP7B mutations. The marked discrepancy between the genetic prevalence and the number of clinically diagnosed cases of Wilson’s disease may be due to both reduced penetrance of ATP7B mutations and failure to diagnose patients with this eminently treatable disorder.

Allohexaploid bread wheat ( Triticum aestivum L.) provides approximately 20% of calories consumed by humans. Lack of genome sequence for the three homeologous and highly similar bread wheat genomes (A, B, and D) has impeded expression analysis of the grain transcriptome. We used previously unknown genome information to analyze the cell type–specific expression of homeologous genes in the developing wheat grain and identified distinct co-expression clusters reflecting the spatiotemporal progression during endosperm development. We observed no global but cell type– and stage-dependent genome dominance, organization of the wheat genome into transcriptionally active chromosomal regions, and asymmetric expression in gene families related to baking quality. Our findings give insight into the transcriptional dynamics and genome interplay among individual grain cell types in a polyploid cereal genome.

The medicinal plant Madagascar periwinkle, Catharanthus roseus (L.) G. Don, produces hundreds of biologically active monoterpene-derived indole alkaloid (MIA) metabolites and is the sole source of the potent, expensive anti-cancer compounds vinblastine and vincristine. Access to a genome sequence would enable insights into the biochemistry, control, and evolution of genes responsible for MIA biosynthesis. However, generation of a near-complete, scaffolded genome is prohibitive to small research communities due to the expense, time, and expertise required. In this study, we generated a genome assembly for C. roseus that provides a near-comprehensive representation of the genic space that revealed the genomic context of key points within the MIA biosynthetic pathway including physically clustered genes, tandem gene duplication, expression sub-functionalization, and putative neo-functionalization. The genome sequence also facilitated high resolution co-expression analyses that revealed three distinct clusters of co-expression within the components of the MIA pathway. Coordinated biosynthesis of precursors and intermediates throughout the pathway appear to be a feature of vinblastine/vincristine biosynthesis. The C. roseus genome also revealed localization of enzyme-rich genic regions and transporters near known biosynthetic enzymes, highlighting how even a draft genome sequence can empower the study of high-value specialized metabolites.