Inactivating mutations of the neurofibromatosis 2 (NF2) gene, NF2, result predominantly in benign neurological tumors, schwannomas and meningiomas, in humans; however, mutations in murine Nf2 lead to a broad spectrum of cancerous tumors. The tumor-suppressive function of the NF2 protein, merlin, a membrane-cytoskeleton linker, remains unclear. Here, we identify the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) as a novel mediator of merlin's tumor suppressor activity. Merlin-deficient human meningioma cells and merlin knockdown arachnoidal cells, the nonneoplastic cell counterparts of meningiomas, exhibit rapamycin-sensitive constitutive mTORC1 activation and increased growth. NF2 patient tumors and Nf2-deficient mouse embryonic fibroblasts demonstrate elevated mTORC1 signaling. Conversely, the exogenous expression of wild-type merlin isoforms, but not a patient-derived L64P mutant, suppresses mTORC1 signaling. Merlin does not regulate mTORC1 via the established mechanism of phosphoinositide 3-kinase-Akt or mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase-mediated TSC2 inactivation and may instead regulate TSC/mTOR signaling in a novel fashion. In conclusion, the deregulation of mTORC1 activation underlies the aberrant growth and proliferation of NF2-associated tumors and may restrain the growth of these lesions through negative feedback mechanisms, suggesting that rapamycin in combination with phosphoinositide 3-kinase inhibitors may be therapeutic for NF2.

Aging CellVolume 24, Issue 1 e14479 ADDITIONAL COVEROpen Access Additional Cover Todd W. Dowrey, Todd W. Dowrey orcid.org/0000-0001-6086-6306 Search for more papers by this authorSamuel F. Cranston, Samuel F. CranstonSearch for more papers by this authorNicholas Skvir, Nicholas Skvir orcid.org/0000-0002-3067-4458 Search for more papers by this authorYvonne Lok, Yvonne LokSearch for more papers by this authorBrian Gould, Brian GouldSearch for more papers by this authorBradley Petrowitz, Bradley Petrowitz orcid.org/0009-0006-1039-0972 Search for more papers by this authorDaniel Villar, Daniel VillarSearch for more papers by this authorJidong Shan, Jidong ShanSearch for more papers by this authorMarianne James, Marianne JamesSearch for more papers by this authorMark Dodge, Mark DodgeSearch for more papers by this authorAnna C. Belkina, Anna C. BelkinaSearch for more papers by this authorRichard M. Giadone, Richard M. GiadoneSearch for more papers by this authorSofiya Milman, Sofiya MilmanSearch for more papers by this authorPaola Sebastiani, Paola SebastianiSearch for more papers by this authorThomas T. Perls, Thomas T. PerlsSearch for more papers by this authorStacy L. Andersen, Stacy L. AndersenSearch for more papers by this authorGeorge J. Murphy, George J. Murphy orcid.org/0000-0003-3464-793X Search for more papers by this author Todd W. Dowrey, Todd W. Dowrey orcid.org/0000-0001-6086-6306 Search for more papers by this authorSamuel F. Cranston, Samuel F. CranstonSearch for more papers by this authorNicholas Skvir, Nicholas Skvir orcid.org/0000-0002-3067-4458 Search for more papers by this authorYvonne Lok, Yvonne LokSearch for more papers by this authorBrian Gould, Brian GouldSearch for more papers by this authorBradley Petrowitz, Bradley Petrowitz orcid.org/0009-0006-1039-0972 Search for more papers by this authorDaniel Villar, Daniel VillarSearch for more papers by this authorJidong Shan, Jidong ShanSearch for more papers by this authorMarianne James, Marianne JamesSearch for more papers by this authorMark Dodge, Mark DodgeSearch for more papers by this authorAnna C. Belkina, Anna C. BelkinaSearch for more papers by this authorRichard M. Giadone, Richard M. GiadoneSearch for more papers by this authorSofiya Milman, Sofiya MilmanSearch for more papers by this authorPaola Sebastiani, Paola SebastianiSearch for more papers by this authorThomas T. Perls, Thomas T. PerlsSearch for more papers by this authorStacy L. Andersen, Stacy L. AndersenSearch for more papers by this authorGeorge J. Murphy, George J. Murphy orcid.org/0000-0003-3464-793X Search for more papers by this author First published: 08 January 2025 https://doi.org/10.1111/acel.14479AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onEmailFacebookxLinkedInRedditWechat Graphical Abstract Cover legend: The cover image is based on the article A longevity-specific bank of induced pluripotent stem cells from centenarians and their offspring by George Murphy et al., https://doi.org/10.1111/acel.14351. Volume24, Issue1January 2025e14479 RelatedInformation