Summary

Background

 There is an unmet need for treatment options for generalised myasthenia gravis that are effective, targeted, well tolerated, and can be used in a broad population of patients. We aimed to assess the safety and efficacy of efgartigimod (ARGX-113), a human IgG1 antibody Fc fragment engineered to reduce pathogenic IgG autoantibody levels, in patients with generalised myasthenia gravis. 

Methods

 ADAPT was a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial done at 56 neuromuscular academic and community centres in 15 countries in North America, Europe, and Japan. Patients aged at least 18 years with generalised myasthenia gravis were eligible to participate in the study, regardless of anti-acetylcholine receptor antibody status, if they had a Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) score of at least 5 (>50% non-ocular), and were on a stable dose of at least one treatment for generalised myasthenia gravis. Patients were randomly assigned by interactive response technology (1:1) to efgartigimod (10 mg/kg) or matching placebo, administered as four infusions per cycle (one infusion per week), repeated as needed depending on clinical response no sooner than 8 weeks after initiation of the previous cycle. Patients, investigators, and clinical site staff were all masked to treatment allocation. The primary endpoint was proportion of acetylcholine receptor antibody-positive patients who were MG-ADL responders (≥2-point MG-ADL improvement sustained for ≥4 weeks) in the first treatment cycle. The primary analysis was done in the modified intention-to-treat population of all acetylcholine receptor antibody-positive patients who had a valid baseline MG-ADL assessment and at least one post-baseline MG-ADL assessment. The safety analysis included all randomly assigned patients who received at least one dose or part dose of efgartigimod or placebo. This trial is registered at ClinicalTrials.gov (NCT03669588); an open-label extension is ongoing (ADAPT+, NCT03770403). 

Findings

 Between Sept 5, 2018, and Nov 26, 2019, 167 patients (84 in the efgartigimod group and 83 in the placebo group) were enrolled, randomly assigned, and treated. 129 (77%) were acetylcholine receptor antibody-positive. Of these patients, more of those in the efgartigimod group were MG-ADL responders (44 [68%] of 65) in cycle 1 than in the placebo group (19 [30%] of 64), with an odds ratio of 4·95 (95% CI 2·21–11·53, p<0·0001). 65 (77%) of 84 patients in the efgartigimod group and 70 (84%) of 83 in the placebo group had treatment-emergent adverse events, with the most frequent being headache (efgartigimod 24 [29%] vs placebo 23 [28%]) and nasopharyngitis (efgartigimod ten [12%] vs placebo 15 [18%]). Four (5%) efgartigimod-treated patients and seven (8%) patients in the placebo group had a serious adverse event. Three patients in each treatment group (4%) discontinued treatment during the study. There were no deaths. 

Interpretation

 Efgartigimod was well tolerated and efficacious in patients with generalised myasthenia gravis. The individualised dosing based on clinical response was a unique feature of ADAPT, and translation to clinical practice with longer term safety and efficacy data will be further informed by the ongoing open-label extension. 

Funding

 argenx.

Necrotizing autoimmune myopathy (NAM) is a group of acquired myopathies characterized by prominent myofiber necrosis with little or no muscle inflammation. Recently, researchers identified autoantibodies (aAb) against 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR) in patients with NAM, especially in statin-exposed patients. Here we report what is to our knowledge the first European cohort of patients with NAM.The serum of 206 patients with suspicion of NAM was tested for detection of anti-HMGCR aAb using an addressable laser bead immunoassay. Forty-five patients were found to be anti-HMGCR positive. Their mean age was 48.9 ± 21.9 years and the group was predominantly female (73.3%). Statin exposure was recorded in 44.4% of patients. Almost all patients had a muscular deficit (97.7%), frequently severe (Medical Research Council [MRC] 5 ≤3 in 75.5%). Subacute onset (<6 mo) was noted for most of them (64.4%). Nevertheless, 3 patients (6.6%) had a slowly progressive course over more than 10 years. Except for weight loss (20%), no extramuscular sign was observed. The mean CK level was high (6941 ± 8802 IU/L) and correlated with muscle strength evaluated by manual muscle testing (r = -0.37, p = 0.03). Similarly, anti-HMGCR aAb titers were correlated with muscular strength (r = -0.31; p = 0.03) and CK level (r = 0.45; p = 0.01). Mean duration of treatment was 34.1 ± 40.8 months, and by the end of the study no patient had been able to stop treatment.This study confirms the observation and description of anti-HMGCR aAb associated with NAM. The majority of patients were statin naive and needed prolonged treatments. Some patients had a dystrophic-like presentation. Anti-HMGR aAb titers correlated with CK levels and muscle strength, suggesting their pathogenic role.

Cancer can occur in patients with inflammatory myopathies. This association is mainly observed in dermatomyositis, and myositis-specific antibodies have allowed us to delineate patients at an increased risk. Malignancy is also reported in patients with necrotizing autoimmune myopathies, but the risk remains elusive. Anti-signal recognition particle or anti-HMGCR antibodies have been specifically associated with necrotizing autoimmune myopathies. We aimed at screening the incidence of cancer in necrotizing autoimmune myopathies. A group of patients (n = 115) with necrotizing autoimmune myopathies with or without myositis-specific antibodies was analysed. Malignancy occurred more frequently in seronegative necrotizing autoimmune myopathies patients and in HMGCR-positive patients compared to anti-signal recognition particle positive patients. Synchronous malignancy was diagnosed in 21.4% and 11.5% of cases, respectively, and incidence of cancer was higher compared to the general population in both groups. No specific type of cancer was predominant. Patients suffering from a synchronous cancer had a decreased median survival time. Cancer screening is necessary in seronegative necrotizing autoimmune myopathies and in HMGCR-positive patients but not in anti-signal recognition particle-positive patients. Cancer occurs frequently in dermatomyositis and is a major cause of mortality. Yves Allenbach et al. report that patients with necrotising auto-immune myopathies also have an increased risk of malignancy, and that myositis-specific antibodies can be used to identify those at greatest risk.

Abstract Introduction New treatments have dramatically improved the prognosis for Hereditary Transthyretin Amyloid Polyneuropathy (ATTRv‐PN). However, there is a lack of routine follow‐up studies outside of therapeutic trials. Our aim was to report the long‐term clinical and electrophysiological evolution of a cohort of ATTRv‐PN patients and to determine which biomarkers are most sensitive to change. Methods We retrospectively collected neuropathy impairment scale (NIS), polyneuropathy disability scale (PND), overall neuropathy limitation scale (ONLS), rash built overall disability scale (RODS), electrodiagnostic data, motor unit number index (MUNIX), troponin and N‐terminal pro‐brain natriuretic peptide levels. Electrophysiological worsening was defined as a 20% decrease in previous values. Results Thirty‐five patients, with a median age of 58 (interquartile ranges 42–71) years, were followed for a median of 36 (24–48) months. All patients received a transthyretin stabiliser, gene silencer or liver transplant. Overall assessment of the cohort showed clinical, biological and electrophysiological stability. However, on an individual basis, NIS worsened in 45% of patients (14/31), ONLS in 46% (13/28), PND in 28% (9/32) and RODS in 39% (11/28) at the last follow‐up. Motor amplitude sum score decreased in 33% (11/33), amplitude recorded on tibialis anterior muscle in 44% (12/27), sensory amplitude sum score in 39% (11/28) and MUNIX sum score in 27% (7/26). Conclusions Overall effectiveness of ATTRv‐PN treatments in routine care is good. However, individual assessments show up to 40% deterioration over time. Electrophysiological measures are valuable monitoring tools but are not more sensitive to change than clinical scores. Results must be confirmed in larger cohorts.

Importance There is a lack of long-term efficacy and safety data on hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy (hATTR-PN) and on RNA interference (RNAi) therapeutics in general. This study presents the longest-term data to date on patisiran for hATTR-PN. Objective To present the long-term efficacy and safety of patisiran in adults with hATTR-PN. Design, Setting, and Participants This global open-label extension (OLE) of the APOLLO randomized clinical trial and phase 2 OLE study enrolled patients from 43 hospitals or clinical centers across 19 countries between July 2015 and August 2017, with follow-up until November 2022. Of 212 eligible patients with hATTR who completed the phase 3 APOLLO or phase 2 OLE parent studies, 211 enrolled in and 138 completed the global OLE. Intervention Patisiran, 0.3 mg/kg, intravenously once every 3 weeks for up to 5 years. Main Outcomes and Measures Outcomes evaluated at year 5 of the global OLE included disability (polyneuropathy disability [PND] score); polyneuropathy severity (Neuropathy Impairment Score [NIS]), nutritional status (modified body mass index [mBMI]), quality of life (Norfolk Quality of Life–Diabetic Neuropathy [Norfolk QOL-DN]), and Rasch-Built Overall Disability Scale (R-ODS), with no statistical hierarchy. Safety, survival probability, and mortality were also assessed. Results At the global OLE baseline, the mean (SD) age was 61.3 (12.3) years, and 156 patients (73.9%) were male. In 138 patients completing the study, PND scores remained stable or improved in 89 patients (65.0%), NISs showed a mean (SD) change of 10.9 (14.7), and mean (SD) mBMI (calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared times serum albumin in grams per liter) increased by 46.4 (120.7) over 5 years from baseline. Norfolk QOL-DN and R-ODS scores showed mean (SD) changes of 4.1 (16.7) and –3.7 (6.2), respectively. Adverse events (AEs) leading to study withdrawal occurred in 47 patients (22.3%). Infusion-related reactions were the most common treatment-related AE (n = 34 [16.1%]). Overall, 41 patients (19.4%) died during the study. Patisiran treatment in the parent study and low familial amyloid polyneuropathy score at parent study baseline were associated with significantly improved survival. Conclusions and Relevance In the longest study of an RNAi therapeutic for any disease, patisiran treatment resulted in modest changes for patients with hATTR-PN with an acceptable safety profile. These results highlight the importance of initiating early treatment for hATTR and the potential of RNAi therapeutics in medicine. Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02510261

Abstract Background Monoclonal gammopathy (MG) has been reported in association with numerous neurological disorders but the spectrum of MG‐associated myopathies remains poorly described. Objective To report a newly acquired myopathy associated with MG. Methods Three adult patients with the same phenotype from two French referral centers were prospectively analyzed. Clinical, electrophysiological, muscle biopsy data, and patients' outcomes under treatment are reported. Results The patients, aged 37, 46, and 56 years, presented progressive weakness with subacute worsening and stiffness, in the context of severe weight loss. The weakness mainly involved the proximal limbs and axial muscles. Creatine kinase levels were 1400–2900 IU/L and electromyography revealed a myopathic pattern with spontaneous complex repetitive discharges. Muscle biopsies showed vacuoles containing glycogen and autophagic material along with the presence of sarcolemmal complement membrane attack complex deposits. There was no evidence of a genetic glycogen metabolic disorder. IgGκ monoclonal gammopathy was identified in all cases, without signs of lymphoplasmocytic proliferation. All patients improved with a treatment combining corticosteroids, intravenous immunoglobulins, and immunosuppressants, and two patients recovered walking ability. Conclusion and Relevance We report a new muscle disease defined by a vacuolar myopathy characterized by axial and proximal muscle weakness with prominent stiffness and high frequency discharges on electromyography associated with monoclonal gammopathy, defined under the acronym VAMMGAS.

Abstract Background and purpose X‐linked Charcot‐Marie‐Tooth disease type 1 (CMTX1) ranks as the second most prevalent hereditary neuropathy and, currently, has no definitive cure. Emerging preclinical trials offer hope for potential clinical studies in the near future. While it is widely accepted that experimental groups in these trials should be balanced for age and gender, there is a current shortfall in data regarding phenotype–genotype correlations. Our aim was to provide a more detailed understanding of these correlations to facilitate the formation of well‐matched patient groups in upcoming clinical trials. Methods We conducted a retrospective evaluation of CMTX1 patients from 13 designated reference centers in France. Data on genetics, clinical features, and nerve conduction were systematically gathered. Results We analyzed the genotype–phenotype correlations in 275 CMTX1 patients belonging to 162 families and carrying 87 distinct variants. Patients with variants affecting the transmembrane domains demonstrated significantly greater severity, as evidenced by a Charcot‐Marie‐Tooth Examination Score of 10.5, compared to 7.1 for those with intracellular domain variants and 8.7 for extracellular domain variants ( p < 0.000). These patients also experienced an earlier age of onset, showed slower ulnar nerve conduction velocities and had more substantial loss of motor amplitude. Conclusions This study confirms the presence of a correlation between the mutated protein domain and the clinical phenotype. Patients with a variant in the transmembrane domains demonstrated a more severe clinical and electrophysiological profile. Consequently, the genotype could play a prognostic role in addition to its diagnostic role, and it will be essential to consider this in future clinical trials.