Although self-assembly has emerged as an effective tool for fabricating biomaterials, achieving precise control over the morphologies and functionalities of the resultant assemblies remains an ongoing challenge. Inspired by the copper peptide naturally present in human plasma, in this study, we designed a synthetic precursor, FcGH. FcGH can self-assemble via two distinct pathways: spontaneous and Cu

Abstract Although self‐assembly has emerged as an effective tool for fabricating biomaterials, achieving precise control over the morphologies and functionalities of the resultant assemblies remains an ongoing challenge. Inspired by the copper peptide naturally present in human plasma, in this study, we designed a synthetic precursor, FcGH. FcGH can self‐assemble via two distinct pathways: spontaneous and Cu 2+ ‐induced. These two assembly pathways enabled the formation of assemblies with tunable morphologies by adjusting the amount of added Cu 2+ . We found that the nanoparticles formed by Cu 2+ ‐induced self‐assembly exhibited a significantly higher cellular uptake efficiency than the wormlike fibers formed spontaneously. Moreover, this Cu 2+ ‐induced assembly process occurred spontaneously at a 1 : 1 molar ratio of Cu 2+ to FcGH, avoiding the excessive use of Cu 2+ and a tedious preparation procedure. By co‐assembling with 10‐hydroxycamptothecin (HCPT)‐conjugated FcGH, Cu 2+ ‐induced supramolecular nanodrugs elicited multiple cell death modalities in cancer cells with elevated immunogenicity, enhancing the therapeutic effect compared to free HCPT. This study highlights Cu 2+ ‐induced self‐assembly as an efficient tool for directing the assembly of nanodrugs and for synergistic tumor therapy.

Cancer immunotherapies based on cytotoxic CD8+ T lymphocytes (CTLs) are highly promising for cancer treatment. The specific interaction between T-cell receptors and peptide-MHC-I complexes (pMHC-I) on cancer cell membranes critically determines their therapeutic outcomes. However, the lack of appropriate endogenous antigens for MHC-I presentation disables tumor recognition by CTLs. By devising three antigen-loaded self-assembling peptides of pY-K(Ag)-ERGD, pY-K(Ag)-E, and Y-K(Ag)-ERGD to noncovalently generate light-activatable supramolecular antigens at tumor sites in different manners, we report pY-K(Ag)-ERGD as a promising candidate to endow tumor cells with pMHC-I targets on demand. Specifically, pY-K(Ag)-ERGD first generates low-antigenic supramolecular antigens on cancer cell membranes, and a successive light pulse allows antigen payloads to efficiently release from the supramolecular scaffold, directly producing antigenic pMHC-I. Intravenous administration of pY-K(Ag)-ERGD enables light-controlled tumor inhibition when combined with adoptively transferred antigen-specific CTLs. Our strategy is feasible for broadening tumor antigen repertoires for T-cell immunotherapies and advancing precision-controlled T-cell immunotherapies.

The concept of immunogenic cell death (ICD) induced by chemotherapy as a potential synergistic modality for cancer immunotherapy has been widely discussed. Unfortunately, most chemotherapeutic agents failed to dictate effective ICD responses due to their defects in inducing potent ICD signaling. Here, we report a dual-enzyme-instructed peptide self-assembly platform of CPMC (CPT-GFFpY-PLGVRK-Caps) that cooperatively utilizes camptothecin (CPT) and capsaicin (Caps) to promote ICD and engage systemic adaptive immunity for tumor rejection. Although CPT and Caps respectively prevent tumor progression by inhibiting type-I DNA topoisomerase and activating transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 (TRPV1) for intracellular calcium overload, neither alone effectively stimulates sufficient ICD signaling to meet immunotherapeutic needs. CPMC, sequentially allowing an active Caps derivative of VRK-Caps and CPT to release extracellularly and intracellularly, can synergize two distinct apoptosis pathways stimulated by Caps and CPT to increase tumor immunogenicity and elicit systemic T-cell-based immunity. Consequently, CPMC facilitates the generation of improved tumor-specific cytotoxic T-cell responses and sustained immunological memory, successfully suppressing both primary and distant tumors. Moreover, CPMC can render tumors susceptible to PD-L1 blockade and synergize with an antiprogrammed cell death-ligand 1 (aPDL1) antibody for tumor inhibition. Combining two cancer chemotherapeutic drugs with low ICD-stimulating capacity using a peptide self-assembly strategy was demonstrated to boost ICD responses and potentiate cancer immunotherapy.