The investigation of interleukin 1β (IL-1β) in human inflammatory diseases is hampered by the fact that it is virtually undetectable in human plasma. We demonstrate that by administering the anti–human IL-1β antibody canakinumab (ACZ885) to humans, the resulting formation of IL-1β–antibody complexes allowed the detection of in vivo–produced IL-1β. A two-compartment mathematical model was generated that predicted a constitutive production rate of 6 ng/d IL-1β in healthy subjects. In contrast, patients with cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), a rare monogenetic disease driven by uncontrolled caspase-1 activity and IL-1 production, produced a mean of 31 ng/d. Treatment with canakinumab not only induced long-lasting complete clinical response but also reduced the production rate of IL-1β to normal levels within 8 wk of treatment, suggesting that IL-1β production in these patients was mainly IL-1β driven. The model further indicated that IL-1β is the only cytokine driving disease severity and duration of response to canakinumab. A correction for natural IL-1 antagonists was not required to fit the data. Together, the study allowed new insights into the production and regulation of IL-1β in man. It also indicated that CAPS is entirely mediated by IL-1β and that canakinumab treatment restores physiological IL-1β production.

Summary Background Using a monoclonal antibody with greater affinity for IgE than omalizumab, we examined whether more complete suppression of IgE provided greater pharmacodynamic effects, including suppression of skin prick responses to allergen. Objective To explore the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of QGE 031 (ligelizumab), a novel high‐affinity humanized monoclonal IgG1κ anti‐IgE. Methods Preclinical assessments and two randomized, placebo‐controlled, double‐blind clinical trials were conducted in atopic subjects. The first trial administered single doses of QGE 031 (0.1–10 mg/kg) or placebo intravenously, while the second trial administered two to four doses of QGE 031 (0.2– 4 mg/kg) or placebo subcutaneously at 2‐week intervals. Both trials included an open‐label omalizumab arm. Results Sixty of 73 (82%) and 96 of 110 (87%) subjects completed the intravenous and subcutaneous studies, respectively. Exposure to QGE 031 and its half‐life depended on the QGE 031 dose and serum IgE level. QGE 031 had a biexponential pharmacokinetic profile after intravenous administration and a terminal half‐life of approximately 20 days. QGE 031 demonstrated dose‐ and time‐dependent suppression of free IgE, basophil Fcε RI and basophil surface IgE superior in extent (free IgE and surface IgE) and duration to omalizumab. At Day 85, 6 weeks after the last dose, skin prick wheal responses to allergen were suppressed by > 95% and 41% in subjects treated subcutaneously with QGE 031 (2 mg/kg) or omalizumab, respectively ( P < 0.001). Urticaria was observed in QGE 031‐ and placebo‐treated subjects and was accompanied by systemic symptoms in one subject treated with 10 mg/kg intravenous QGE 031. There were no serious adverse events. Conclusion and Clinical Relevance These first clinical data for QGE 031, a high‐affinity IgG1κ anti‐IgE, demonstrate that increased suppression of free IgE compared with omalizumab translated to superior pharmacodynamic effects in atopic subjects, including those with high IgE levels. QGE 031 may therefore benefit patients unable to receive, or suboptimally treated with, omalizumab.