Tumor hypoxia has proven to be the major bottleneck of photodynamic therapy (PDT) to clinical transformation. Different from traditional O2 delivery approaches, here we describe an innovative binary photodynamic O2-economizer (PDOE) tactic to reverse hypoxia-driven resistance by designing a superoxide radical (O2•–) generator targeting mitochondria respiration, termed SORgenTAM. This PDOE system is able to block intracellular O2 consumption and down-regulate HIF-1α expression, which successfully rescues cancer cells from becoming hypoxic and relieves the intrinsic hypoxia burden of tumors in vivo, thereby sparing sufficient endogenous O2 for the PDT process. Photosensitization mechanism studies demonstrate that SORgenTAM has an ideal intersystem crossing rate and triplet excited state lifetime for generating O2•– through type-I photochemistry, and the generated O2•– can further trigger a biocascade to reduce the PDT's demand for O2 in an O2-recycble manner. Furthermore, SORgenTAM also serves to activate the AMPK metabolism signaling pathway to inhibit cell repair and promote cell death. Consequently, using this two-step O2-economical strategy, under relatively low light dose irradiation, excellent therapeutic responses toward hypoxic tumors are achieved. This study offers a conceptual while practical paradigm for overcoming the pitfalls of phototherapeutics.

Strong oxygen dependence, poor tumor targeting, and limited treatment depth have been considered as the "Achilles' heels" facing the clinical usage of photodynamic therapy (PDT). Different from common approaches, here, we propose an innovative tactic by using photon-initiated dyad cationic superoxide radical (O2–•) generator (ENBOS) featuring "0 + 1 > 1" amplification effect to simultaneously overcome these drawbacks. In particular, by taking advantage of the Förster resonance energy transfer theory, the energy donor successfully endows ENBOS with significantly enhanced NIR absorbance and photon utility, which in turn lead to ENBOS more easily activated and generating more O2–• in deep tissues, that thus dramatically intensifies the type I PDT against hypoxic deep tumors. Moreover, benefiting from the dyad cationic feature, ENBOS achieves superior "structure-inherent targeting" abilities with the signal-to-background ratio as high as 25.2 at 48 h post intravenous injection, offering opportunities for accurate imaging-guided tumor treatment. Meanwhile, the intratumoral accumulation and retention performance are also markedly improved (>120 h). On the basis of these unique merits, ENBOS selectively inhibits the deep-seated hypoxic tumor proliferation at a low light-dose irradiation. Therefore, this delicate design may open new horizons and cause a paradigm change for PDT in future cancer therapy.

Biofilm-induced chronic bacterial infections represent a significant challenge in modern medicine due to their resistance to conventional antibiotic treatments. Although photodynamic therapy (PDT) has emerged as a promising antibiotic-free antibacterial strategy, the hypoxic condition within biofilms and the lack of an effective local drug delivery system have limited the clinical effectiveness of photosensitizer (PS) agents. Herein, we propose a type of charge regulation-enhanced type I PS-loaded hydrogel dressing for treating biofilm infection. The charge regulation enables the multiple alkylation Nile blue (EB series) to exhibit substantially improved absorbance (∼2-fold), alkaline tolerance, and superoxide anion yield (2.2-4.2-fold) compared to the representative type I PS, sulfur-substituted Nile blue. Specifically, the enhanced electronic push-pull capabilities promote a more efficient electron recycling process, significantly boosting the efficiency of type I PDT. The superior PDT effect and enhanced bacterial uptake via charge regulation render the EB series more pronounced in hypoxic bacterial inhibition under red light or sunlight irradiation. Moreover, the hydrogel, constructed from oxidized dextran and quaternized chitosan, facilitates the localization and sustained retention of type I PSs, accelerating the healing of biofilm-infected wounds. This type I PS-based hydrogel could provide an efficient and user-friendly wound dressing for the clinical treatment and prevention of biofilm infections.