Introduction: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common genetic cardiomyopathy. It is sometimes challenging to distinguish HCM from other cardiomyopathies that cause left ventricular hypertrophy (LVH) such as hypertensive LVH, transthyretin cardiac amyloidosis (ATTR-CA), and aortic stenosis (AS). We aimed to identify a set of plasma protein biomarkers that distinguishes HCM from the other cardiomyopathies with LVH. Methods: In this multi-center case-control study, we conducted plasma proteomics profiling of 4,979 proteins in cases with HCM (n=879) and controls with hypertensive LVH (n=331), ATTR-CA (n=169), and AS (n=36). We identified clinical parameters that were significantly (univariable P<0.05) different between HCM and hypertensive LVH. We then specified proteins that were significantly (multivariable P<0.001) upregulated or downregulated in HCM compared to hypertensive LVH by performing multivariable logistic regression analysis on each protein adjusting for the identified clinical parameters (comparison #1). We performed the same analysis between HCM and ATTR-CA (comparison #2) as well as between HCM and AS (comparison #3). We identified proteins that were upregulated in HCM in all 3 comparisons. We also specified proteins downregulated in HCM throughout all 3 comparisons. Finally, using these proteins, we constructed a logistic regression model to distinguish HCM from all 3 control groups combined, and calculated an area under the receiver-operating-characteristics curve (AUROC). Results: Eight clinical parameters listed in Image 1 were significantly different between HCM and the controls and adjusted for in the multivariable logistic regression analyses. In the comparison between HCM and hypertensive LVH, 444 proteins were upregulated and 267 downregulated with multivariable P<0.001 ( Image 1 ). There were 226 upregulated and 170 downregulated proteins comparing HCM with ATTR-CA, and 57 upregulated and 74 downregulated proteins when comparing HCM with AS ( Image 1 ). Among these proteins, 4 were upregulated in all 3 comparisons with multivariable P<0.001 and 5 were downregulated ( Image 2 ). The logistic regression model with these 9 proteins had AUROC of 0.86 (95% confidence interval 0.84-0.88, Image 3 ). Conclusions: This study serves as the first to apply comprehensive proteomics profiling to identify circulating biomarkers that distinguish HCM from other cardiomyopathies with LVH independently from potential confounders.

Background: Patients (pts) with obstructive hypertrophic cardiomyopathy (oHCM) with severe symptoms despite medical therapy are offered septal reduction therapy (SRT) when available. We report the efficacy and safety of aficamten in SRT-eligible pts in the Phase 2 open-label extension trial FOREST-HCM (NCT04848506). Methods: Pts completing an aficamten parent study were offered participation in FOREST-HCM. Aficamten was initiated in all participants at 5 mg and escalated (10, 15, and 20 mg) at investigators’ discretion with protocol guidance according to left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular outflow obstruction (LVOT) criteria. SRT eligibility was defined per guidelines as both New York Heart Association (NYHA) class III/IV and any peak LVOT-G ≥50 mmHg. Results: Of 180 oHCM pts (mean age 60.8±13.1 years, 54% male) enrolled in FOREST-HCM from May 28, 2021 to March 15, 2024 with ≥24 weeks of follow-up, 57 (31.6%) were SRT-eligible at baseline. By week 24, only 2 (3.5%) pts remained SRT eligible (32 [56.1%] met neither criteria, 20 [35.1%] had LVOT-G ≥50 mmHg but were NYHA class I/II, and 2 (3.5%) had NYHA III/IV but LVOT-G <50 mmHg). NYHA improved ≥1 class in 52 (92.9%) SRT-eligible pts and in 80 (67.8%) pts of the remaining cohort. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) improved more in SRT-eligible pts than remaining cohort (21.7±19.3 vs 13.5±13.9; p=0.003) {Figure}. Proportional reductions from baseline in NT-proBNP and high-sensitivity troponin were substantial in both groups. A modest reduction in LVEF occurred in both groups (-3.6% ±6.4 vs -3.4% ±6.2 in the SRT-eligible and remaining cohort respectively; between group p=0.34) {Figure}. Conclusions: A third of pts enrolled in FOREST-HCM were guideline SRT-eligible at baseline despite optimized standard of care therapy, with almost all pts no longer meeting SRT-eligibility criteria by 24 weeks with aficamten treatment. Aficamten may provide an effective alternative to SRT in some patients with oHCM.

Introduction: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) often causes major adverse cardiovascular events (MACE) and worsening heart failure (WHF). Endothelial cell (EC) dysfunction is known to occur in patients with HCM. However, the prognostic value of proteins related to EC function in HCM is unknown. The present study aimed to test the hypothesis that the levels of plasma proteins related to EC function predict future MACE and WHF in patients with HCM. Methods: In this multicenter prospective cohort study of patients with HCM, we measured plasma levels of 90 proteins related to EC function upon enrollment. The primary outcome measure was MACE, defined as the composite of sudden cardiac death, death due to HF, heart transplant, HF hospitalization, any increase of New York Heart Association (NYHA) class, new-onset atrial fibrillation, and stroke. The secondary outcome measure was WHF, defined as increase in NYHA class or HF hospitalization. We developed EC protein-based LASSO classification models to predict MACE or WHF using data from one institution (training set). We tested the predictive ability in independent samples from the other institution (test set) and performed time-to-event analyses. Results: The study included 722 patients (n=458 in the training set and n=264 in the test set). During the median follow-up period of 3.3 years, the outcome event of MACE occurred in 192 (27%) patients and WHF in 139 (19%) patients. The area under the receiver-operating-characteristics curve to predict MACE was 0.71 (95% confidence interval [CI] 0.64-0.77. Figure 1a ) and that for WHF was 0.69 (95% CI 0.61-0.77. Figure 1b ). When we divided the test set into high- and low-risk groups according to the predicted probabilities derived from the training set, log-rank tests and Cox proportional hazards models revealed that the high-risk groups had significantly higher risks of developing MACE and WHF (log-rank P<0.001, HR 2.45 [95% CI 1.47-4.10], P=0.0006. Figure 2 ) and WHF (log-rank P<0.001, HR 2.62 [95% CI 1.52-4.54], P=0.0006. Figure 3 ) compared with the low-risk groups. Conclusions: The present multicenter prospective study demonstrated that plasma proteins related to EC function predict MACE and WHF in patients with HCM. These EC-related proteins have a potential to become novel biomarkers for risk stratification in HCM to improve current prediction models.