Selecting most rigorous quantitative structure−activity relationship (QSAR) approaches is of great importance in the development of robust and predictive models of chemical toxicity. To address this issue in a systematic way, we have formed an international virtual collaboratory consisting of six independent groups with shared interests in computational chemical toxicology. We have compiled an aqueous toxicity data set containing 983 unique compounds tested in the same laboratory over a decade against Tetrahymena pyriformis. A modeling set including 644 compounds was selected randomly from the original set and distributed to all groups that used their own QSAR tools for model development. The remaining 339 compounds in the original set (external set I) as well as 110 additional compounds (external set II) published recently by the same laboratory (after this computational study was already in progress) were used as two independent validation sets to assess the external predictive power of individual models. In total, our virtual collaboratory has developed 15 different types of QSAR models of aquatic toxicity for the training set. The internal prediction accuracy for the modeling set ranged from 0.76 to 0.93 as measured by the leave-one-out cross-validation correlation coefficient (Qabs2). The prediction accuracy for the external validation sets I and II ranged from 0.71 to 0.85 (linear regression coefficient RabsI2) and from 0.38 to 0.83 (linear regression coefficient RabsII2), respectively. The use of an applicability domain threshold implemented in most models generally improved the external prediction accuracy but at the same time led to a decrease in chemical space coverage. Finally, several consensus models were developed by averaging the predicted aquatic toxicity for every compound using all 15 models, with or without taking into account their respective applicability domains. We find that consensus models afford higher prediction accuracy for the external validation data sets with the highest space coverage as compared to individual constituent models. Our studies prove the power of a collaborative and consensual approach to QSAR model development. The best validated models of aquatic toxicity developed by our collaboratory (both individual and consensus) can be used as reliable computational predictors of aquatic toxicity and are available from any of the participating laboratories.

Prior to using a quantitative structure activity relationship (QSAR) model for external predictions, its predictive power should be established and validated. In the absence of a true external data set, the best way to validate the predictive ability of a model is to perform its statistical external validation. In statistical external validation, the overall data set is divided into training and test sets. Commonly, this splitting is performed using random division. Rational splitting methods can divide data sets into training and test sets in an intelligent fashion. The purpose of this study was to determine whether rational division methods lead to more predictive models compared to random division. A special data splitting procedure was used to facilitate the comparison between random and rational division methods. For each toxicity end point, the overall data set was divided into a modeling set (80% of the overall set) and an external evaluation set (20% of the overall set) using random division. The modeling set was then subdivided into a training set (80% of the modeling set) and a test set (20% of the modeling set) using rational division methods and by using random division. The Kennard-Stone, minimal test set dissimilarity, and sphere exclusion algorithms were used as the rational division methods. The hierarchical clustering, random forest, and k-nearest neighbor (kNN) methods were used to develop QSAR models based on the training sets. For kNN QSAR, multiple training and test sets were generated, and multiple QSAR models were built. The results of this study indicate that models based on rational division methods generate better statistical results for the test sets than models based on random division, but the predictive power of both types of models are comparable.

Abstract Actions influence sensory processing in a complex way to shape behavior. For example, during actions, a copy of motor signals—termed “corollary discharge” (CD) or “efference copy” (EC)—can be transmitted to sensory regions and modulate perception. However, the sole inhibitory function of the motor copies is challenged by mixed empirical observations as well as multifaceted computational demands for behaviors. We hypothesized that the content in the motor signals available at distinct stages of actions determined the nature of signals (CD vs. EC) and constrained their modulatory functions on perceptual processing. We tested this hypothesis using speech in which we could precisely control and quantify the course of action. In three electroencephalography (EEG) experiments using a novel delayed articulation paradigm, we found that preparation without linguistic contents suppressed auditory responses to all speech sounds, whereas preparing to speak a syllable selectively enhanced the auditory responses to the prepared syllable. A computational model demonstrated that a bifurcation of motor signals could be a potential algorithm and neural implementation to achieve the distinct functions in the motor-to-sensory transformation. These results suggest that distinct motor signals are generated in the motor-to-sensory transformation and integrated with sensory input to modulate perception.

Electroencephalography (EEG) provides high temporal resolution cognitive information from non-invasive recordings. However, one of the common practices -- using a subset of sensors in ERP analysis is hard to provide a holistic and precise dynamic results. Selecting or grouping subsets of sensors may also be subject to selection bias, multiple comparison, and further complicated by individual differences in the group-level analysis. More importantly, changes in neural generators and variations in response magnitude from the same neural sources are difficult to separate, which limit the capacity of testing different aspects of cognitive hypotheses. We introduce EasyEEG, a toolbox that includes several multivariate analysis methods to directly test cognitive hypotheses based on topographic responses that include data from all sensors. These multivariate methods can investigate effects in the dimensions of response magnitude and topographic patterns separately using data in the sensor space, therefore enable assessing neural response dynamics. The concise workflow and the modular design provide user-friendly and programmer-friendly features. Users of all levels can benefit from the open-sourced, free EasyEEG to obtain a straightforward solution for efficient processing of EEG data and a complete pipeline from raw data to final results for publication.

Abstract The importance of action–perception loops necessitates efficient computations linking motor and sensory systems. Corollary discharge (CD), a concept in motor-to-sensory transformation, has been proposed to predict the sensory consequences of actions for efficient motor and cognitive control. The predictive computation has been assumed to realize via inhibiting sensory reafference when actions are executed. Continuous control throughout the course of action demands inhibitory function ubiquitously on all potential reafference when sensory consequences are not available before execution. However, the temporal and functional characteristics of CD are unclear. When does CD begin to operate? To what extent does CD inhibit sensory processes? How is the inhibitory function implemented in neural computation? Using a delayed articulation paradigm with three types of auditory probes (speech, nonspeech, and nonhuman sounds) in an electroencephalography experiment with 20 human participants (7 males), we found that preparing to speak without knowing what to say (general preparation) suppressed neural responses to each type of auditory probe, suggesting a generic inhibitory function of CD in motor intention. Moreover, power and phase coherence in low-frequency bands (1–8 Hz) were both suppressed, indicating that inhibition was mediated by dampening response amplitude and adding temporal variance to sensory processes. Furthermore, inhibition was stronger for sounds that humans can produce than nonhuman sounds, hinting that the generic inhibitory function of CD is regulated by the established motor–sensory associations. These results suggest a functional and temporal granularity of corollary discharge that mediates multifaceted computations in motor and cognitive control.

The ability to maintain events (i.e., interactions between/among objects) in working memory is crucial for our everyday cognition, yet the format of this representation is poorly understood. The current ERP study was designed to answer two questions: How is maintaining events (e.g., the tiger hit the lion) neurally different from maintaining item coordinations (e.g., the tiger and the lion)? That is, how is the event relation (present in events but not coordinations) represented? And how is the agent, or initiator of the event encoded differently from the patient, or receiver of the event during maintenance? We used a novel picture-sentence match-across-delay approach in which the working memory representation was "pinged" during the delay, replicated across two ERP experiments with Chinese and English materials. We found that maintenance of events elicited a long-lasting late sustained difference in posterior-occipital electrodes relative to non-events. This effect resembled the negative slow wave reported in previous studies of working memory, suggesting that the maintenance of events in working memory may impose a higher cost compared to coordinations. Although we did not observe significant ERP differences associated with pinging the agent vs. the patient during the delay, we did find that the ping appeared to dampen the ongoing sustained difference, suggesting a shift from sustained activity to activity silent mechanisms. These results suggest a new method by which ERPs can be used to elucidate the format of neural representation for events in working memory.

Abstract Segregation and integration are two fundamental yet competing computations in cognition. For example, in serial speech processing, stable perception necessitates the sequential establishment of perceptual representations to remove irrelevant features for achieving invariance. Whereas multiple features need to combine to create a coherent percept. How to simultaneously achieve seemingly contradicted computations of segregation and integration in a serial process is unclear. To investigate their neural mechanisms, we used loudness and lexical tones as a research model and employed a novel multilevel oddball paradigm with Electroencephalogram (EEG) recordings to explore the dynamics of mismatch negativity (MMN) responses to their deviants. When two types of deviants were presented separately, distinct topographies of MMNs to loudness and tones were observed at different latencies (loudness earlier), supporting the sequential dynamics of independent representations for two features. When they changed simultaneously, the latency of responses to tones became shorter and aligned with that to loudness, while the topographies remained independent, yielding the combined MMN as a linear additive of single MMNs of loudness and tones. These results suggest that neural dynamics can be temporally synchronized to distinct sensory features and balance the computational demands of segregation and integration, grounding for invariance and feature binding in serial processing.

Distinguishing reality from hallucinations requires efficient monitoring of agency. It has been hypothesized that a copy of motor signals, termed efference copy (EC) or corollary discharge (CD), suppresses sensory responses to yield a sense of agency; impairment of the inhibitory function leads to hallucinations. However, how can the sole absence of inhibition yield positive symptoms of hallucinations? We hypothesize that selective impairments in functionally distinct signals of CD and EC during motor-to-sensory transformation cause the positive symptoms of hallucinations. In an electroencephalography (EEG) experiment with a delayed articulation paradigm in schizophrenic patients with (AVHs) and without auditory verbal hallucinations (non-AVHs), we found that preparing to speak without knowing the contents (general preparation) did not suppress auditory responses in both patient groups, suggesting the absent of inhibitory function of CD. Whereas, preparing to speak a syllable (specific preparation) enhanced the auditory responses to the prepared syllable in non-AVHs, whereas AVHs showed enhancement in responses to unprepared syllables, opposite to the observations in the normal population, suggesting that the enhancement function of EC is not precise in AVHs. A computational model with a virtual lesion of an inhibitory inter-neuron and disproportional sensitization of auditory cortices fitted the empirical data and further quantified the distinct impairments in motor-to-sensory transformation in AVHs. These results suggest that "broken" CD plus "noisy" EC causes erroneous monitoring of the imprecise generation of internal auditory representation and yields auditory hallucinations. Specific impairments in functional granularity of motor-to-sensory transformation mediate positivity symptoms of agency abnormality in mental disorders.