Abstract Oxaliplatin is important for the clinical treatment of colorectal cancer and other gastrointestinal malignancies, but tumour resistance is limiting. Several oxaliplatin transporters were previously identified but their relative contributions to determining oxaliplatin tumour responses and gastrointestinal tumour cell sensitivity to oxaliplatin remains unclear. We studied clinical associations between tumour expression of oxaliplatin transporter candidate genes and patient response to oxaliplatin, then experimentally verified associations found with MRP2 in models of human gastrointestinal cancer. Among 18 oxaliplatin transporter candidate genes, MRP2 was the only one to be differentially expressed in the tumours of colorectal cancer patients who did or did not respond to FOLFOX chemotherapy. Over-expression of MRP2 (endogenously in HepG2 and PANC-1 cells, or induced by stable transfection of HEK293 cells) decreased oxaliplatin accumulation and cytotoxicity but those deficits were reversed by inhibition of MRP2 with myricetin or siRNA knockdown. Mice bearing subcutaneous HepG2 tumour xenografts were sensitised to oxaliplatin antitumour activity by concurrent myricetin treatment with little or no increase in toxicity. In conclusion, MRP2 limits oxaliplatin accumulation and response in human gastrointestinal cancer. Screening tumour MRP2 expression levels, to select patients for treatment with oxaliplatin-based chemotherapy alone or in combination with a MRP2 inhibitor, could improve treatment outcomes.

Most disseminated cancers remain fatal despite the availability of a variety of conventional and novel treatments including surgery, chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, and biologically targeted therapy. A major factor responsible for the failure of chemotherapy in the treatment of cancer is the development of multidrug resistance (MDR). The overexpression of various ABC transporters in cancer cells can efficiently remove the anticancer drug from the cell, thus causing the drug to lose its effect. Areas covered: In this review, we summarised the ongoing research related to the mechanism, function, and regulation of ABC transporters. We integrated our current knowledge at different levels from molecular biology to clinical trials. We also discussed potential therapeutic strategies of targeting ABC transporters to reverse MDR in cancer cells. Expert opinion: Involvement of various ABC transporters to cancer MDR lays the foundation for developing tailored therapies that can overcome MDR. An ideal MDR reversal agent should have broad-spectrum ABC-transporter inhibitory activity, be potent, have good pharmacokinetics, have no trans-stimulation effects, and have low or no toxicity. Alternatively, nanotechnology-based drug delivery systems containing both the cytotoxic drug and reversing agent may represent a useful approach to reversing MDR with minimal off-target toxicity.

Our recent publications showed that multidrug resistance protein 2 (MRP2, encoded by the ABCC2 gene) conferred oxaliplatin resistance in human liver cancer HepG2 cells. However, the contribution of MRP2 to oxaliplatin resistance remains unclear in colorectal and pancreatic cancer lines. We investigated the effects of silencing MRP2 by siRNA on oxaliplatin accumulation and sensitivity in human colorectal cancer Caco-2 cells and pancreatic cancer PANC-1 cells. We characterized the effects of oxaliplatin on MRP2 ATPase activities using membrane vesicles. Over-expression of MRP2 (endogenously in Caco-2 and PANC-1 cells) was associated with decreased oxaliplatin accumulation and cytotoxicity, but those deficits were reversed by inhibition of MRP2 with myricetin or siRNA knockdown. Silencing MRP2 by siRNA increased oxaliplatin-induced apoptotic rate in Caco-2 and PANC-1 cells. Oxaliplatin stimulated MRP2 ATPase activity with a concentration needed to reach 50% of the maximal stimulation (EC50) value of 8.3 ± 0.7 µM and Hill slope 2.7. In conclusion, oxaliplatin is a substrate of MRP2 with possibly two binding sites, and silencing MRP2 increased oxaliplatin accumulation and cytotoxicity in two widely available gastrointestinal tumour lines (PANC-1 and Caco-2).

In recent years, sequence-specific clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)-CRISPR-associated (Cas) systems have been widely used in genome editing of various cell types and organisms. The most developed and broadly used CRISPR-Cas system, CRISPR-Cas9, has benefited from the proof-of-principle studies for a better understanding of the function of genes associated with drug absorption and disposition. Genome-scale CRISPR-Cas9 knockout (KO) screen study also facilitates the identification of novel genes in which loss alters drug permeability across biological membranes and thus modulates the efficacy and safety of drugs. Compared with conventional heterogeneous expression models or other genome editing technologies, CRISPR-Cas9 gene manipulation techniques possess significant advantages, including ease of design, cost-effectiveness, greater on-target DNA cleavage activity and multiplexing capabilities, which makes it possible to study the interactions between membrane proteins and drugs more accurately and efficiently. However, many mechanistic questions and challenges regarding CRISPR-Cas9 gene editing are yet to be addressed, ranging from off-target effects to large-scale genetic alterations. In this review, an overview of the mechanisms of CRISPR-Cas9 in mammalian genome editing will be introduced, as well as the application of CRISPR-Cas9 in studying the barriers to drug delivery.

Aidi injection is a traditional Chinese medicine containing multiple anti-tumour and immunomodulatory phytochemicals. While it synergistically enhances the efficacy of conventional chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), its effect on epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) sensitivity in NSCLC remains unclear. This study aimed to investigate the effect and mechanisms of Aidi injection on the sensitivity of human NSCLC cell lines to gefitinib. Effect of Aidi injection on gefitinib sensitivity was assessed by MTT, colony formation and apoptosis assays in three NSCLC cell lines (A549, HCC827 and H1975). The association between the expression of genes and the overall survival was analysed by accessing TCGA lung adenocarcinoma datasets. The effect of Aidi injection on multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2, encoded by ABCC2 gene) function and gefitinib sensitivity was compared between parental HEK293 cell and HEK293 overexpressing MRP2 cells (HEK/MRP2). The principle components of Aidi injection were determined by LC-MS/MS and the interaction of Aidi components with MRP2 protein explored using molecular docking. Aidi injection enhanced gefitinib sensitivity (P < 0.05) and increased gefitinib-induced apoptosis rate (P < 0.05) in three NSCLC cell lines. Analysis of TCGA lung adenocarcinoma dataset showed that patients with a high expression of ABCC2 had significantly poorer survival (P = 0.007546). Aidi injection inhibited MRP2 activity in a concentration-dependant manner in HEK/MRP2 cells (P < 0.05). The combination of gefitinib with Aidi injection gave additive or weakly synergistic growth inhibition in HEK/MRP2 cells but exhibited antagonistic cytotoxicity in HEK293 cells. There were 11 main chemical components contained in Aidi injection, including astragalosides II and IV, cantharidin, etheutheroside E, ginsenosides Rb1, Rc, Rd, Re and Rg1, isofraxidin, and syringin. Docking studies showed strong affinity of Ginsenoside_Re towards MRP2. Aidi injection may have the potential to be an adjuvant regimen to prevent and/or reverse common gefitinib resistance in NSCLC. The in silico and principle component analyses gives insight on ginsenoside_Re being a potential MRP2 inhibitor in Aidi injection.

A BSTRACT Introduction: Anemia is an important public health disorder. There is a significant chunk of India’s population residing in poor housing quality with inadequate sanitation and hygiene, which might lead to higher anemia prevalence. The objective was to determine the association between anemia with poor housing quality among the older Indian adult population (≥45 years) as per residence. Methods: This study analyzed the nationally representative dataset of the Longitudinal Ageing Study in India (LASI 2017–18, Wave-1). Bivariate analysis and logistic regression were conducted to show the association of anemia (outcome variable) with poor housing quality (explanatory variable). Multivariable logistic regression was conducted by adjusting for covariates as per their models. P value <0.05 was considered statistically significant. STATA version 17 was used for analysis. Results: Our study found that higher adjusted odds of having anemia among older Indian adults were observed among participants with overcrowding (AOR 1.30, 95%CI 1.19–1.42), having access to open/nonsanitary toilet facility (AOR 1.56, 95%CI 1.41–1.72), no electric supply (AOR 1.31, 95%CI 1.12–1.53), and overall poor housing quality (AOR 1.34, 95%CI 1.21–1.48). All of these associations were even higher in urban areas except for having access to open/nonsanitary toilet facilities, which was much higher in rural areas (AOR 1.61, 95%CI 1.45–1.79). Conclusion: Through a nationally representative large dataset, this study generated compelling evidence despite several obstacles indicating a positive association between anemia and poor housing quality among older Indian adults. It might raise awareness and assist individuals in steering clear of the negative effects of overcrowding, using open/nonsanitary toilet facilities, lack of electric supply, and overall housing quality on anemia status. It is advised to conduct additional research to determine temporality and causation.