ABSTRACT Background Dysmorphology evaluation is important for congenital heart disease (CHD) assessment, but there are no prior investigations quantifying the screening performance compared to standardized genetics evaluations. We investigated this through systematic dysmorphology assessment in CHD patients with standardized genetic testing in primarily pediatric patients with CHD. Methods Dysmorphology evaluations preceding genetic testing results allowed us to test for associations between dysmorphic status and genetic diagnoses while adjusting for extracardiac anomalies (ECAs). We use a test‐negative case–control design on a pediatric inpatient CHD cohort for our study. Results Of 568 patients, nearly 96% of patients completed genetic testing, primarily chromosome microarray (CMA) ± exome sequencing‐based genetic testing (493/568, 86.8%). Overall, 115 patients (20.2%) were found to have genetic diagnoses, and dysmorphic patients had doubled risk of genetic diagnoses, after ECA adjustment (OR = 2.10, p = 0.0030). We found that 7.9% (14/178) of ECA−/nondysmorphic patients had genetic diagnoses, which increased to 13.5% (26/192) in the ECA−/dysmorphic patients. Nearly 43% of ECA+/dysmorphic patients had genetic diagnoses (63/147). The positive predictive value of dysmorphic status was only 26.3%, and the negative predictive value of nondysmorphic status was 88.7%. Conclusions Dysmorphology‐based prediction of genetic disorders is limited because of diagnoses found in apparently isolated CHD. Our findings represent one of the only assessments of phenotype‐based screening for genetic disorders in CHD and should inform clinical genetics evaluation practices for pediatric CHD.

BCL11B is a Cys2-His2 zinc-finger (C2H2-ZnF) domain-containing, DNA-binding, transcription factor with established roles in the development of various organs and tissues, primarily the immune and nervous systems. BCL11B germline variants have been associated with a variety of developmental syndromes. However, genotype-phenotype correlations along with pathophysiologic mechanisms of selected variants mostly remain elusive. To dissect these, we performed genotype-phenotype correlations of 92 affected individuals harboring a pathogenic or likely pathogenic BCL11B variant, followed by immune phenotyping, analysis of chromatin immunoprecipitation DNA-sequencing data, dual-luciferase reporter assays, and molecular modeling. These integrative analyses enabled us to define three clinical subtypes of BCL11B-related disorders. It is likely that gene-disruptive BCL11B variants and missense variants affecting zinc-binding cysteine and histidine residues cause mild to moderate neurodevelopmental delay with increased propensity for behavioral and dental anomalies, allergies and asthma, and reduced type 2 innate lymphoid cells. Missense variants within C2H2-ZnF DNA-contacting α helices cause highly variable clinical presentations ranging from multisystem anomalies with demise in the first years of life to late-onset, hyperkinetic movement disorder with poor fine motor skills. Those not in direct DNA contact cause a milder phenotype through reduced, target-specific transcriptional activity. However, missense variants affecting C2H2-ZnFs, DNA binding, and "specificity residues" impair BCL11B transcriptional activity in a target-specific, dominant-negative manner along with aberrant regulation of alternative DNA targets, resulting in more severe and unpredictable clinical outcomes. Taken together, we suggest that the phenotypic severity and variability is largely dependent on the DNA-binding affinity and specificity of altered BCL11B proteins.