The host response to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection can result in prolonged pathologies collectively referred to as post-acute sequalae of COVID-19 (PASC) or long COVID. To better understand the mechanism underlying long COVID biology, we compared the short- and long-term systemic responses in the golden hamster after either SARS-CoV-2 or influenza A virus (IAV) infection. Results demonstrated that SARS-CoV-2 exceeded IAV in its capacity to cause permanent injury to the lung and kidney and uniquely affected the olfactory bulb (OB) and olfactory epithelium (OE). Despite a lack of detectable infectious virus, the OB and OE demonstrated myeloid and T cell activation, proinflammatory cytokine production, and an interferon response that correlated with behavioral changes extending a month after viral clearance. These sustained transcriptional changes could also be corroborated from tissue isolated from individuals who recovered from COVID-19. These data highlight a molecular mechanism for persistent COVID-19 symptomology and provide a small animal model to explore future therapeutics.

Regulator of G-protein signaling 4 (RGS4) is a potent modulator of G-protein-coupled receptor signal transduction that is expressed throughout the pain matrix. Here, we use genetic mouse models to demonstrate a role of RGS4 in the maintenance of chronic pain states in male and female mice. Using paradigms of peripheral inflammation and nerve injury, we show that the prevention of RGS4 action leads to recovery from mechanical and cold allodynia and increases the motivation for wheel running. Similarly, RGS4KO eliminates the duration of nocifensive behavior in the second phase of the formalin assay. Using the Complete Freud's Adjuvant (CFA) model of hindpaw inflammation we also demonstrate that downregulation of RGS4 in the adult ventral posterolateral thalamic nuclei promotes recovery from mechanical and cold allodynia. RNA sequencing analysis of thalamus (THL) from RGS4WT and RGS4KO mice points to many signal transduction modulators and transcription factors that are uniquely regulated in CFA-treated RGS4WT cohorts. Ingenuity pathway analysis suggests that several components of glutamatergic signaling are differentially affected by CFA treatment between RGS4WT and RGS4KO groups. Notably, Western blot analysis shows increased expression of metabotropic glutamate receptor 2 in THL synaptosomes of RGS4KO mice at time points at which they recover from mechanical allodynia. Overall, our study provides information on a novel intracellular pathway that contributes to the maintenance of chronic pain states and points to RGS4 as a potential therapeutic target. SIGNIFICANCE STATEMENT There is an imminent need for safe and efficient chronic pain medications. Regulator of G-protein signaling 4 (RGS4) is a multifunctional signal transduction protein, widely expressed in the pain matrix. Here, we demonstrate that RGS4 plays a prominent role in the maintenance of chronic pain symptoms in male and female mice. Using genetically modified mice, we show a dynamic role of RGS4 in recovery from symptoms of sensory hypersensitivity deriving from hindpaw inflammation or hindlimb nerve injury. We also demonstrate an important role of RGS4 actions in gene expression patterns induced by chronic pain states in the mouse thalamus. Our findings provide novel insight into mechanisms associated with the maintenance of chronic pain states and demonstrate that interventions in RGS4 activity promote recovery from sensory hypersensitivity symptoms.

SUMMARY SARS-CoV-2 has been found capable of inducing prolonged pathologies collectively referred to as Long-COVID. To better understand this biology, we compared the short- and long-term systemic responses in the golden hamster following either SARS-CoV-2 or influenza A virus (IAV) infection. While SARS-CoV-2 exceeded IAV in its capacity to cause injury to the lung and kidney, the most significant changes were observed in the olfactory bulb (OB) and olfactory epithelium (OE) where inflammation was visible beyond one month post SARS-CoV-2 infection. Despite a lack of detectable virus, OB/OE demonstrated microglial and T cell activation, proinflammatory cytokine production, and interferon responses that correlated with behavioral changes. These findings could be corroborated through sequencing of individuals who recovered from COVID-19, as sustained inflammation in OB/OE tissue remained evident months beyond disease resolution. These data highlight a molecular mechanism for persistent COVID-19 symptomology and characterize a small animal model to develop future therapeutics.

As the opioid addiction crisis reaches epidemic levels, the identification of opioid analgesics that lack abuse potential may provide a path to safer treatment of chronic pain. Preclinical studies have demonstrated that galanin affects physical dependence and rewarding actions associated with morphine. In the brain and periphery, galanin and opioids signal through their respective GPCRs, GalR1-3 and the μ-opioid receptor (MOR). In this issue of the JCI, Cai and collaborators reveal that heteromers between GalR1 and MOR in the rat ventral tegmental area attenuate the potency of methadone, but not other opioids, in stimulating the dopamine release that produces euphoria. These studies help us understand why some synthetic opioids, such as methadone, do not trigger the release of dopamine in the mesolimbic system but still possess strong analgesic properties.

Vision impairment continues to be a major global problem, as the WHO estimates 2.2 billion people struggling with vision loss or blindness. One billion of these cases, however, can be prevented by expanding diagnostic capabilities. Direct global healthcare costs associated with these conditions totaled $255 billion in 2010, with a rapid upward projection to $294 billion in 2020. Accordingly, WHO proposed 2030 targets to enhance integration and patient-centered vision care by expanding refractive error and cataract worldwide coverage. Due to the limitations in cost and portability of adapted vision screening models, there is a clear need for new, more accessible vision testing tools in vision care. This comparative, systematic review highlights the need for new ophthalmic equipment and approaches while looking at existing and emerging technologies that could expand the capacity for disease identification and access to diagnostic tools. Specifically, the review focuses on portable hardware- and software-centered strategies that can be deployed in remote locations for detection of ophthalmic conditions and refractive error. Advancements in portable hardware, automated software screening tools, and big data-centric analytics, including machine learning, may provide an avenue for improving ophthalmic healthcare.

Purpose: We developed an accelerated virtual reality (VR) suprathreshold hemifield perimetry algorithm, the median cut hemifield test (MCHT). This study examines the ability of the MCHT to determine ptosis severity and its reversibility with an artificial improvement by eyelid taping on an HTC Vive Pro Eye VR headset and the Humphrey visual field analyzer (HVFA) to assess the capabilities of emerging technologies in evaluating ptosis. Methods: In a single visit, the MCHT was administered along with the HVFA 30-2 on ptotic untaped and taped eyelids in a randomized order. The primary end points were a superior field visibility comparison with severity of VF loss and VF improvement after taping for MCHT and HVFA. Secondary end points included evaluating patients' Likert-scaled survey responses on the comfort, speed, and overall experience with both testing modalities. Results: VR's MCHT superior field degrees visible correlated well for severe category margin to reflex distance (r = 0.78) compared with HVFA's (r = −0.21). The MCHT also demonstrated noninferiority (83.3% agreement; P = 1) against HVFA for detection of 30% or more superior visual field improvement after taping, warranting a corrective surgical intervention. In comparing hemi-VF in untaped eyes, both tests demonstrated relative obstruction to the field when comparing normal controls to severe ptosis (HVFA P < 0.05; MCHT P < 0.001), which proved sufficient to demonstrate percent improvement with taping. The secondary end point of patient satisfaction favored VR vision testing presentation mode in terms of comfort (P < 0.01), speed (P < 0.001), and overall experience (P < 0.01). Conclusions: This pilot trial supports the use of MCHT for the quantitative measurement of visual field loss owing to ptosis and the reversibility of ptosis that is tested when conducting a presurgical evaluation. We believe the adoption of MCHT testing in oculoplastic clinics could decrease patient burden and accelerate time to corrective treatment. Translational Relevance: In this study, we look at vision field outputs in patients with ptosis to evaluate its severity and improvement with eyelid taping on a low-profile VR-based technology and compare it with HVFA. Our results demonstrate that alternative, portable technologies such as VR can be used to grade the degree of ptosis and determine whether ptosis surgery could provide a significant superior visual field improvement of 30% or more, all while ensuring a more comfortable experience and faster testing time.