Nanomedicine, acting as the magic bullet, is capable of combining immunotherapy with other treatments to reverse a cold tumor (immune depletion) into a hot tumor. However, how to comprehensively inhibit the immunosuppressive tumor microenvironment (TME) remains a major challenge for immunotherapy to achieve the maximum benefits. Thus, a strategy that can simultaneously increase the recruitment of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) and comprehensively reprogram the immunosuppressive TME is still urgently needed. Herein, a thermal-sensitive nitric oxide (NO) donor S-nitrosothiols (SNO)-pendant copolymer (poly(acrylamide-co-acrylonitrile-co-vinylimidazole)-SNO copolymer, PAAV-SNO) with upper critical solution temperature (UCST) was synthesized and employed to fabricate an erythrocyte membrane-camouflaged nanobullet for codelivery of NIR II photothermal agent IR1061 and indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO-1) inhibitor 1-methyl-tryptophan (1-MT). This multifunctional nanobullet possessed long circulation in vivo, enhanced accumulation at the tumor site, and therapeutics-controlled release by NIR II laser, thereby it could avoid unspecific drug leakage while enhancing biosecurity. More importantly, the immunogenic cell death (ICD) induced by local hyperthermia from photothermal therapy (PTT) could be conducive for the increased recruitment of CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTLs) at the tumor site. Furthermore, through interfering in the IDO-1 activity by 1-MT and normalizing the tumor vessels by in situ generated NO, the immunosuppressive TME was comprehensively reprogrammed toward an immunostimulatory phenotype, achieving the excellent therapeutic efficacy against both primary breast cancer and metastases. Collectively, this multifunctional nanobullet described in this study developed an effective and promising strategy to comprehensively reprogram suppressive TME and treat "immune cold" tumors.

Abstract Atherosclerosis (AS) stands as a primary cause of vascular diseases worldwide, with its occurrence and progression being attributed to the interplay of multiple risk factors. Therefore, it is imperative to develop a comprehensive strategy aimed at effectively mitigating and reversing AS. Herein, a hydrogen sulfide (H 2 S) donor is incorporated into a thermal‐sensitive polymer possessing an upper critical solution temperature (UCST), which not only serves as a novel macromolecular H 2 S donor but also forms the targeted nanocarrier for delivering a near infrared II photothermal agent, achieving the gas‐photothermal therapy against AS with notable advantages. For one aspect, the multifunctional UCST nanomedicine could target atherosclerotic plaque and perform the photoacoustic imaging‐guided H 2 S‐photothermal therapy to reduce the ratio of en‐face aortic lesion areas from 17.2% to 6.5% and alleviate the inflammatory AS microenvironment. For another aspect, the inevitable hepatic accumulation of UCST nanomedicine would activate the 5'‐adenosine monophosphate (AMP)‐activated protein kinase/mammalian target of rapamycin signaling pathway, thereby enhancing lipid metabolism and reducing plasma triglyceride levels. This transformation of waste nanomedicine into the valuable asset further aids in inhibiting the progression of AS. Consequently, the multifunctional UCST nanomedicine here would mediate an effective H 2 S‐photothermal therapy to attenuate AS.