CLN8 and other neuronal ceroid lipofuscinoses (NCLs) often lead to cognitive decline, emotional disturbances, and social deficits, worsening with disease progression. Disrupted lysosomal pH, impaired autophagy, and defective dendritic arborization contribute to these symptoms. Using a cln8−/− zebrafish model, we identified significant impairments in locomotion, anxiety, and aggression, along with subtle deficits in social interactions, positioning zebrafish as a useful model for therapeutic studies in NCL. Our findings show that trehalose, an autophagy enhancer, ameliorates anxiety, and modestly improves social behavior and predator avoidance in mutant zebrafish. This finding aligns animal models with clinical reports suggestive of behavioral improvements in NCL patients. Trehalose holds promise as a therapeutic agent for CLN8, warranting further research into its neuroprotective mechanisms and clinical applications.

Biallelic mutations in the SACS gene, encoding sacsin, cause early-onset autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS), a neurodegenerative disease also characterized by unique and poorly understood retinal abnormalities. While two murine models replicate the phenotypic and neuronal features observed in patients, no retinal phenotype has been described so far. In a zebrafish knock-out strain that faithfully mirrors the main aspects of ARSACS, we observed impaired visual function due to photoreceptor degeneration, likely caused by cell cycle defects in progenitor cells. RNA-seq analysis in embryos revealed dysfunction in proteins related to fat-soluble vitamins (e.g., TTPA, RDH5, VKORC) and suggested a key role of neuroinflammation in driving the retinal defects. Our findings indicate that studying retinal pathology in ARSACS could be crucial for understanding the impact of sacsin depletion and may offer insights into halting disease progression.