Ponatinib (Pon) is a multi-tyrosine kinase inhibitor that demonstrated high efficiency for treating cancer. However, severe side effects caused by Pon off-targeting effects prevent its extensive use. Using our understanding into the mechanisms by which Pon is transported by bovine serum albumin in the blood, we have successfully encapsulated Pon into a biomimetic nanoparticle (NP). This lipid NP (i.e., "leukosomes") incorporates membrane proteins purified from activated leukocytes that enable immune evasion, and enhanced targeting of inflamed endothelium NPs have been characterized for their size, charge, and encapsulation efficiency. Membrane proteins enriched on the NP surface enabled modulation of Pon release. These NP formulations showed promising dose–response results on two different murine osteosarcoma cell lines, F420 and RF379. Our results indicate that our fabrication method is reproducible, nonuser-dependent, efficient in loading Pon, and applicable toward repurposing numerous therapeutic agents previously shelved due to toxicity profiles.

mRNA delivery enables the specific synthesis of proteins with therapeutic potential, representing a powerful strategy in diseases lacking efficacious pharmacotherapies. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic lung disease characterized by excessive extracellular matrix (ECM) deposition and subsequent alveolar remodeling. Alveolar epithelial type 2 cells (AEC2) and fibroblasts represent important targets in IPF given their role in initiating and driving aberrant wound healing responses that lead to excessive ECM deposition. Our objective was to examine a lipid nanoparticle (LNP)-based mRNA construct as a viable strategy to target alveolar epithelial cells and fibroblasts in IPF. mRNA-containing LNPs measuring ∼34 nm had high encapsulation efficiency, protected mRNA from degradation, and exhibited sustained release kinetics. eGFP mRNA LNP transfection in human primary cells proved dose- and time-dependent in vitro. In a bleomycin mouse model of lung fibrosis, luciferase mRNA LNPs administered intratracheally led to site-specific lung accumulation. Importantly, bioluminescence signal was detected in lungs as early as 2 h after delivery, with signal still evident at 48 h. Of note, LNPs were found associated with AEC2 and fibroblasts in vivo. Findings highlight the potential for pulmonary delivery of mRNA in IPF, opening therapeutic avenues aimed at halting and potentially reversing disease progression.

Abstract The pro‐inflammatory microenvironment that contributes to atherosclerotic plaque progression is sustained by M1 macrophages. Metabolic reprogramming toward heightened glycolysis accompanies M1 macrophage polarization, with approaches aimed at lessening glycolytic metabolism in macrophages standing to impact disease progression. The objective is to decrease the inflammatory response in atherosclerotic lesions by inducing favorable metabolic phenotypes in macrophages using an innovative mitochondrial transplantation strategy. The hypothesis is that delivery of mitochondria, functionalized with a dextran and triphenylphosphonium (Dextran‐TPP) polymer conjugate for enhanced cellular transplantation, to atherosclerotic plaques properly regulates M1 macrophage bioenergetics, attenuating inflammatory processes and preventing plaque progression. Dextran‐TPP mitochondria transplantation to M1 macrophages has profound effects on cell bioenergetics, resulting in increased oxygen consumption rate and reduced glycolytic flux that coincides with a decreased inflammatory response. Upon intravenous delivery to ApoE −/− mice fed a high fat diet, Dextran‐TPP mitochondria accumulate in aortic plaques and co‐localize with macrophages. Importantly, Dextran‐TPP mitochondria treatment reduces the plaque burden in ApoE −/− mice, improving cholesterol levels, and ameliorating hepatic steatosis and inflammation. Findings highlight Dextran‐TPP mitochondria as a novel biological particle for the treatment of atherosclerosis, underlining the potential for macrophage metabolic regulation as a therapy in other diseases.

Abstract Small-molecule tyrosine kinase inhibitors (TKIs) represent a potentially powerful approach to the treatment of osteosarcoma (OS). However, dose-limiting toxicity, therapeutic efficacy, and targeting specificity are significant barriers to the use of TKIs in the clinic. Notably among TKIs, ponatinib demonstrated potent anti-tumor activity; however, it received an FDA black box warning for potential side effects. We propose ponatinib-loaded biomimetic nanoparticles (NPs) to repurpose ponatinib as an efficient therapeutic option for OS. In this study, we demonstrate enhanced targeting ability and maintain potent ponatinib nano-therapeutic activity, while also reducing toxicity. In in vitro two- and three-dimensional models, we demonstrate that ponatinib-loaded biomimetic NPs maintain the efficacy of the free drug, while in vivo we show that they can improve tumor targeting, slow tumor growth, and reduce evidence of systemic toxicities. Though there is limited Pon encapsulation within NPs, this platform may improve current therapeutic approaches and reduce dosage-related side effects to achieve better clinical outcomes in OS patients. Graphical Abstract