Summary

 DNA damage repair (DDR) pathways modulate cancer risk, progression, and therapeutic response. We systematically analyzed somatic alterations to provide a comprehensive view of DDR deficiency across 33 cancer types. Mutations with accompanying loss of heterozygosity were observed in over 1/3 of DDR genes, including TP53 and BRCA1/2. Other prevalent alterations included epigenetic silencing of the direct repair genes EXO5, MGMT, and ALKBH3 in ∼20% of samples. Homologous recombination deficiency (HRD) was present at varying frequency in many cancer types, most notably ovarian cancer. However, in contrast to ovarian cancer, HRD was associated with worse outcomes in several other cancers. Protein structure-based analyses allowed us to predict functional consequences of rare, recurrent DDR mutations. A new machine-learning-based classifier developed from gene expression data allowed us to identify alterations that phenocopy deleterious TP53 mutations. These frequent DDR gene alterations in many human cancers have functional consequences that may determine cancer progression and guide therapy.

Aneuploidy, whole chromosome or chromosome arm imbalance, is a near-universal characteristic of human cancers. In 10,522 cancer genomes from The Cancer Genome Atlas, aneuploidy was correlated with TP53 mutation, somatic mutation rate, and expression of proliferation genes. Aneuploidy was anti-correlated with expression of immune signaling genes, due to decreased leukocyte infiltrates in high-aneuploidy samples. Chromosome arm-level alterations show cancer-specific patterns, including loss of chromosome arm 3p in squamous cancers. We applied genome engineering to delete 3p in lung cells, causing decreased proliferation rescued in part by chromosome 3 duplication. This study defines genomic and phenotypic correlates of cancer aneuploidy and provides an experimental approach to study chromosome arm aneuploidy.

Continuous evolution of Omicron has led to a rapid and simultaneous emergence of numerous variants that display growth advantages over BA.5 (ref. 1). Despite their divergent evolutionary courses, mutations on their receptor-binding domain (RBD) converge on several hotspots. The driving force and destination of such sudden convergent evolution and its effect on humoral immunity remain unclear. Here we demonstrate that these convergent mutations can cause evasion of neutralizing antibody drugs and convalescent plasma, including those from BA.5 breakthrough infection, while maintaining sufficient ACE2-binding capability. BQ.1.1.10 (BQ.1.1 + Y144del), BA.4.6.3, XBB and CH.1.1 are the most antibody-evasive strains tested. To delineate the origin of the convergent evolution, we determined the escape mutation profiles and neutralization activity of monoclonal antibodies isolated from individuals who had BA.2 and BA.5 breakthrough infections2,3. Owing to humoral immune imprinting, BA.2 and especially BA.5 breakthrough infection reduced the diversity of the neutralizing antibody binding sites and increased proportions of non-neutralizing antibody clones, which, in turn, focused humoral immune pressure and promoted convergent evolution in the RBD. Moreover, we show that the convergent RBD mutations could be accurately inferred by deep mutational scanning profiles4,5, and the evolution trends of BA.2.75 and BA.5 subvariants could be well foreseen through constructed convergent pseudovirus mutants. These results suggest that current herd immunity and BA.5 vaccine boosters may not efficiently prevent the infection of Omicron convergent variants.

A measurement of the inelastic proton-proton cross section with the CMS detector at a center-of-mass energy of $\sqrt{s} =$ 13 TeV is presented. The analysis is based on events with energy deposits in the forward calorimeters, which cover pseudorapidities of -6.6 $< \eta <$ -3.0 and +3.0 $< \eta <$ +5.2. An inelastic cross section of 68.6 $\pm$ 0.5 (syst) $\pm$ 1.6 (lumi) mb is obtained for events with $M_\mathrm{X} >$ 4.1 GeV and/or $M_\mathrm{Y} >$ 13 GeV, where $M_\mathrm{X}$ and $M_\mathrm{Y}$ are the masses of the diffractive dissociation systems at negative and positive pseudorapidities, respectively. The results are compared with those from other experiments as well as to predictions from high-energy hadron-hadron interaction models.

A bstract A search is presented for a singly produced third-generation scalar leptoquark decaying to a τ lepton and a bottom quark. Associated production of a leptoquark and a τ lepton is considered, leading to a final state with a bottom quark and two τ leptons. The search uses proton-proton collision data at a center-of-mass energy of 13 TeV recorded with the CMS detector, corresponding to an integrated luminosity of 35.9 fb −1 . Upper limits are set at 95% confidence level on the production cross section of the third-generation scalar leptoquarks as a function of their mass. From a comparison of the results with the theoretical predictions, a third-generation scalar leptoquark decaying to a τ lepton and a bottom quark, assuming unit Yukawa coupling ( λ ), is excluded for masses below 740 GeV. Limits are also set on λ of the hypothesized leptoquark as a function of its mass. Above λ = 1.4, this result provides the best upper limit on the mass of a third-generation scalar leptoquark decaying to a τ lepton and a bottom quark.

Abstract Global profile of gene expression at single-cell resolution remains to be determined for primates. Using a recently developed technology (“Stereo-seq”), we have obtained a comprehensive single-cell spatial transcriptome map at the whole-brain level for cynomolgus monkeys, with ∼600 genes per cell for 10 μm-thick coronal sections (up to 15 cm 2 in size). Large-scale single-nucleus RNA-seq analysis for ∼1 million cells helped to identify cell types corresponding to Stereo-seq gene expression profiles, providing a 3-D cell type atlas of the monkey brain. Quantitative analysis of Stereo-seq data revealed molecular fingerprints that mark distinct neocortical layers and subregions, as well as domains within subcortical structures including hippocampus, thalamus, striatum, cerebellum, hypothalamus and claustrum. Striking whole-brain topography and coordinated patterns were found in the expression of genes encoding receptors and transporters for neurotransmitters and neuromodulators. These results pave the way for cellular and molecular understanding of organizing principles of the primate brain.

Abstract Current methods for evaluating the accuracy of germline variant calls are restricted to easy-to-detect high-confidence regions, thus ignoring a substantial portion of difficult variants beyond the benchmark regions. We established four DNA reference materials from immortalized cell lines derived from a Chinese Quartet including parents and monozygotic twins. We integrated benchmark calls of 4.2 million small variants and 15,000 structural variants from multiple platforms and bioinformatic pipelines for evaluating the reliability of germline variant calls inside the benchmark regions. The genetic built-in-truth of the Quartet family design not only improved sensitivity of benchmark calls by removing additional false positive variants with apparently high quality, but also enabled estimation of the precision of variants calls outside the benchmark regions. Batch effects of variant calling in large-scale DNA sequencing efforts can be effectively identified with the concurrent use of the Quartet DNA reference materials along with study samples, and can be alleviated by training a machine learning model with the Quartet reference datasets to remove potential artifact calls. Matched RNA and protein reference materials were also established in the Quartet project, thereby enabling benchmark calls constructed from DNA reference materials for evaluation of variants calling performance on RNA and protein data. The Quartet DNA reference materials from this study are a resource for objective and comprehensive assessment of the accuracy of germline variant calls throughout the whole-genome regions.

Abstract The development of potent strigolactone (SL) agonists as suicidal germination inducers could be a useful strategy for controlling root parasitic weeds, but uncertainty about the SL perception mechanism impedes real progress. Here we describe small-molecule agonists that efficiently stimulate Phelipanchce aegyptiaca , and Striga hermonthica , germination in concentrations as low as 10 −8 to 10 −17 M. We show that full efficiency of synthetic SL agonists in triggering signaling through the Striga SL receptor, ShHTL7, depends on the receptor-catalyzed hydrolytic reaction of the agonists. Additionally, we reveal that the stereochemistry of synthetic SL analogs affects the hydrolytic ability of ShHTL7 by influencing the probability of the privileged conformations of ShHTL7. Importantly, an alternative ShHTL7-mediated hydrolysis mechanism, proceeding via nucleophilic attack of the NE2 atom of H246 to the 2′C of the D-ring, is reported. Together, our findings provide insight into SL hydrolysis and structure-perception mechanisms, and potent suicide germination stimulants, which would contribute to the elimination of the noxious parasitic weeds.

Abstract Predicting wheat phenology is important for cultivar selection, for effective crop management and provides a baseline for evaluating the effects of global change. Evaluating how well crop phenology can be predicted is therefore of major interest. Twenty-eight wheat modeling groups participated in this evaluation. Our target population was wheat fields in the major wheat growing regions of Australia under current climatic conditions and with current local management practices. The environments used for calibration and for evaluation were both sampled from this same target population. The calibration and evaluation environments had neither sites nor years in common, so this is a rigorous evaluation of the ability of modeling groups to predict phenology for new sites and weather conditions. Mean absolute error (MAE) for the evaluation environments, averaged over predictions of three phenological stages and over modeling groups, was 9 days, with a range from 6 to 20 days. Predictions using the multi-modeling group mean and median had prediction errors nearly as small as the best modeling group. About two thirds of the modeling groups performed better than a simple but relevant benchmark, which predicts phenology by assuming a constant temperature sum for each development stage. The added complexity of crop models beyond just the effect of temperature was thus justified in most cases. There was substantial variability between modeling groups using the same model structure, which implies that model improvement could be achieved not only by improving model structure, but also by improving parameter values, and in particular by improving calibration techniques.