A SARS-CoV-2 variant carrying the Spike protein amino acid change D614G has become the most prevalent form in the global pandemic. Dynamic tracking of variant frequencies revealed a recurrent pattern of G614 increase at multiple geographic levels: national, regional, and municipal. The shift occurred even in local epidemics where the original D614 form was well established prior to introduction of the G614 variant. The consistency of this pattern was highly statistically significant, suggesting that the G614 variant may have a fitness advantage. We found that the G614 variant grows to a higher titer as pseudotyped virions. In infected individuals, G614 is associated with lower RT-PCR cycle thresholds, suggestive of higher upper respiratory tract viral loads, but not with increased disease severity. These findings illuminate changes important for a mechanistic understanding of the virus and support continuing surveillance of Spike mutations to aid with development of immunological interventions.

Clinical evidence suggests that cellular immunity is involved in controlling human immunodeficiency virus–1 (HIV-1) replication. An animal model of acquired immune deficiency syndrome (AIDS), the simian immunodeficiency virus (SIV)–infected rhesus monkey, was used to show that virus replication is not controlled in monkeys depleted of CD8 + lymphocytes during primary SIV infection. Eliminating CD8 + lymphocytes from monkeys during chronic SIV infection resulted in a rapid and marked increase in viremia that was again suppressed coincident with the reappearance of SIV-specific CD8 + T cells. These results confirm the importance of cell-mediated immunity in controlling HIV-1 infection and support the exploration of vaccination approaches for preventing infection that will elicit these immune responses.

The precise identification of the HIV-1 envelope glycoprotein (Env) responsible for productive clinical infection could be instrumental in elucidating the molecular basis of HIV-1 transmission and in designing effective vaccines. Here, we developed a mathematical model of random viral evolution and, together with phylogenetic tree construction, used it to analyze 3,449 complete env sequences derived by single genome amplification from 102 subjects with acute HIV-1 (clade B) infection. Viral env genes evolving from individual transmitted or founder viruses generally exhibited a Poisson distribution of mutations and star-like phylogeny, which coalesced to an inferred consensus sequence at or near the estimated time of virus transmission. Overall, 78 of 102 subjects had evidence of productive clinical infection by a single virus, and 24 others had evidence of productive clinical infection by a minimum of two to five viruses. Phenotypic analysis of transmitted or early founder Envs revealed a consistent pattern of CCR5 dependence, masking of coreceptor binding regions, and equivalent or modestly enhanced resistance to the fusion inhibitor T1249 and broadly neutralizing antibodies compared with Envs from chronically infected subjects. Low multiplicity infection and limited viral evolution preceding peak viremia suggest a finite window of potential vulnerability of HIV-1 to vaccine-elicited immune responses, although phenotypic properties of transmitted Envs pose a formidable defense.

In the RV144 trial, the estimated efficacy of a vaccine regimen against human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) was 31.2%. We performed a case–control analysis to identify antibody and cellular immune correlates of infection risk.

Heterologous prime/boost regimens have the potential for raising high levels of immune responses. Here we report that DNA priming followed by a recombinant modified vaccinia Ankara (rMVA) booster controlled a highly pathogenic immunodeficiency virus challenge in a rhesus macaque model. Both the DNA and rMVA components of the vaccine expressed multiple immunodeficiency virus proteins. Two DNA inoculations at 0 and 8 weeks and a single rMVA booster at 24 weeks effectively controlled an intrarectal challenge administered 7 months after the booster. These findings provide hope that a relatively simple multiprotein DNA/MVA vaccine can help to control the acquired immune deficiency syndrome epidemic.

ABSTRACT Induction of broadly cross-reactive neutralizing antibodies is a high priority for AIDS vaccine development but one that has proven difficult to be achieved. While most immunogens generate antibodies that neutralize a subset of T-cell-line-adapted strains of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1), none so far have generated a potent, broadly cross-reactive response against primary isolates of the virus. Even small increments in immunogen improvement leading to increases in neutralizing antibody titers and cross-neutralizing activity would accelerate vaccine development; however, a lack of uniformity in target strains used by different investigators to assess cross-neutralization has made the comparison of vaccine-induced antibody responses difficult. Thus, there is an urgent need to establish standard panels of HIV-1 reference strains for wide distribution. To facilitate this, full-length gp160 genes were cloned from acute and early subtype B infections and characterized for use as reference reagents to assess neutralizing antibodies against clade B HIV-1. Individual gp160 clones were screened for infectivity as Env-pseudotyped viruses in a luciferase reporter gene assay in JC53-BL (TZM-bl) cells. Functional env clones were sequenced and their neutralization phenotypes characterized by using soluble CD4, monoclonal antibodies, and serum samples from infected individuals and noninfected recipients of a recombinant gp120 vaccine. Env clones from 12 R5 primary HIV-1 isolates were selected that were not unusually sensitive or resistant to neutralization and comprised a wide spectrum of genetic, antigenic, and geographic diversity. These reference reagents will facilitate proficiency testing and other validation efforts aimed at improving assay performance across laboratories and can be used for standardized assessments of vaccine-elicited neutralizing antibodies.

Current human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) vaccines elicit strain-specific neutralizing antibodies. However, cross-reactive neutralizing antibodies arise in approximately 20% of HIV-1-infected individuals, and details of their generation could provide a blueprint for effective vaccination. Here we report the isolation, evolution and structure of a broadly neutralizing antibody from an African donor followed from the time of infection. The mature antibody, CH103, neutralized approximately 55% of HIV-1 isolates, and its co-crystal structure with the HIV-1 envelope protein gp120 revealed a new loop-based mechanism of CD4-binding-site recognition. Virus and antibody gene sequencing revealed concomitant virus evolution and antibody maturation. Notably, the unmutated common ancestor of the CH103 lineage avidly bound the transmitted/founder HIV-1 envelope glycoprotein, and evolution of antibody neutralization breadth was preceded by extensive viral diversification in and near the CH103 epitope. These data determine the viral and antibody evolution leading to induction of a lineage of HIV-1 broadly neutralizing antibodies, and provide insights into strategies to elicit similar antibodies by vaccination. Longitudinal sampling is used to map the evolution of an HIV-1 virus from the time of infection, and the co-evolution of a broadly neutralizing antibody in the same infected patient; the findings have important implications for HIV vaccine development. Hua-Xin Liao et al. followed the evolution of an HIV-1 virus, and the concurrent co-evolution of a CD4-binding-site broadly neutralizing antibody (BnAb), from the time of infection of a single African patient for a period of more than 3 years. The neutralizing antibody, of CH103 lineage, is a new type of BnAb that binds in a completely loop-based manner that differs from that of VRC01 class monoclonal antibodies — the CH103 lineage is less mutated, with fewer unusual macromutations and may be easier to induce. This work has implications for HIV vaccine development, suggesting viral strains that might generate broadly neutralizing antibodies within the host.

Antibody levels predict vaccine efficacy Symptomatic COVID-19 infection can be prevented by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vaccines. A “correlate of protection” is a molecular biomarker to measure how much immunity is needed to fight infection and is key for successful global immunization programs. Gilbert et al . determined that antibodies are the correlate of protection in vaccinated individuals enrolled in the Moderna COVE phase 3 clinical trial (see the Perspective by Openshaw). By measuring binding and neutralizing antibodies against the viral spike protein, the authors found that the levels of both antibodies correlated with the degree of vaccine efficacy. The higher the antibody level, the greater the protection afforded by the messenger RNA (mRNA) vaccine. Antibody levels that predict mRNA vaccine efficacy can therefore be used to guide vaccine regimen modifications and support regulatory approvals for a broader spectrum of the population. —PNK

With accumulating evidence indicating the importance of cytotoxic T lymphocytes (CTLs) in containing human immunodeficiency virus–1 (HIV-1) replication in infected individuals, strategies are being pursued to elicit virus-specific CTLs with prototype HIV-1 vaccines. Here, we report the protective efficacy of vaccine-elicited immune responses against a pathogenic SHIV-89.6P challenge in rhesus monkeys. Immune responses were elicited by DNA vaccines expressing SIVmac239 Gag and HIV-1 89.6P Env, augmented by the administration of the purified fusion protein IL-2/Ig, consisting of interleukin-2 (IL-2) and the Fc portion of immunoglobulin G (IgG), or a plasmid encoding IL-2/Ig. After SHIV-89.6P infection, sham-vaccinated monkeys developed weak CTL responses, rapid loss of CD4 + T cells, no virus-specific CD4 + T cell responses, high setpoint viral loads, significant clinical disease progression, and death in half of the animals by day 140 after challenge. In contrast, all monkeys that received the DNA vaccines augmented with IL-2/Ig were infected, but demonstrated potent secondary CTL responses, stable CD4 + T cell counts, preserved virus-specific CD4 + T cell responses, low to undetectable setpoint viral loads, and no evidence of clinical disease or mortality by day 140 after challenge.