Trait-associated genetic variants affect complex phenotypes primarily via regulatory mechanisms on the transcriptome. To investigate the genetics of gene expression, we performed cis- and trans-expression quantitative trait locus (eQTL) analyses using blood-derived expression from 31,684 individuals through the eQTLGen Consortium. We detected cis-eQTL for 88% of genes, and these were replicable in numerous tissues. Distal trans-eQTL (detected for 37% of 10,317 trait-associated variants tested) showed lower replication rates, partially due to low replication power and confounding by cell type composition. However, replication analyses in single-cell RNA-seq data prioritized intracellular trans-eQTL. Trans-eQTL exerted their effects via several mechanisms, primarily through regulation by transcription factors. Expression of 13% of the genes correlated with polygenic scores for 1,263 phenotypes, pinpointing potential drivers for those traits. In summary, this work represents a large eQTL resource, and its results serve as a starting point for in-depth interpretation of complex phenotypes. Analyses of expression profiles from whole blood of 31,684 individuals identify cis-expression quantitative trait loci (eQTL) effects for 88% of genes and trans-eQTL effects for 37% of trait-associated variants.

Uncovering the interaction between genomes and the environment is a principal challenge of modern genomics and preventive medicine. While theoretical models are well defined, little is known of the GxE interactions in humans. We used a system biology approach to comprehensively assess the interactions between 1.6 million environmental exposure data, health, and expression phenotypes, together with whole genome genetic variation, for 1000 individuals from a founder-population in Quebec. We reveal a substantial impact of the urbanization gradient on the transcriptome and clinical endophenotypes, overpowering that of genetic ancestry. In detail, air pollution impacts gene expression and pathways affecting cardio-metabolic and respiratory traits when controlling for genetic ancestry. Finally, we capture 34 clinically associated expression quantitative trait loci that interact with the environment (air pollution). Our findings demonstrate how the local environment directly affects chronic disease development, and that genetic variation, including rare variants, can modulate individual9s response to environmental challenges.

Uncovering the genetic basis of adaptation is a great challenge facing evolutionary biologists. We ask where is the locus of adaptation from the perspective of ecological genomics (ecogen) and evolutionary developmental biology (evodevo). Ecogen focuses on identifying loci under selection between populations in different environments by scanning genome-wide patterns of genetic divergence, while evodevo focuses on candidate developmental regulatory genes and networks underlying phenotypic differences between species and higher taxa. We attempt to reconcile these different perspectives by studying the response of ant populations to past climate change on the Arizona Sky Islands - high elevation mountain ranges that represent a replicated natural experiment. We previously used an evodevo approach to show that adaptation to climatic changes in the Arizona Sky Islands in the ant species Monomorium emersoni occurred through repeated changes within the gene network underlying the development of alternative dispersal phenotypes: winged and wingless queens. Here, using an ecogen approach we uncovered several loci under positive selection that associate with habitat temperature. These temperatureassociated loci show a repeated increase in frequency following climatic changes on each of the Sky Islands. Surprisingly, gene flow between locations within a Sky Island is restricted by temperature adaptation along the ecological gradient and not by dispersal phenotype. This finding suggests that determination of winged and wingless queens may be developmentally plastic, and this plasticity may facilitate jumps between adaptive peaks on a fitness landscape. Integration of evodevo and ecogen reveals multiple adaptive peaks and predictability at multiple biological levels within a single species.

The X chromosome, with its unique mode of inheritance, contributes to differences between the sexes at a molecular level, including sex-specific gene expression and sex-specific impact of genetic variation. We have conducted an analysis of the impact of both sex and the X chromosome on patterns of gene expression identified through transcriptome sequencing of whole blood from 922 individuals. We identified that genes on the X chromosome are more likely to have sex-specific expression compared to the autosomal genes. Furthermore, we identified a depletion of regulatory variants on the X chromosome, especially among genes under high selective constraint. In contrast, we discovered an enrichment of sex-specific regulatory variants on the X chromosome. To resolve the molecular mechanisms underlying such effects, we generated and connected sex-specific chromatin accessibility to sex-specific expression and regulatory variation. As sex-specific regulatory variants can inform sex differences in genetic disease prevalence, we have integrated our data with genome-wide association study data for multiple immune traits and to identify traits with significant sex biases. Together, our study provides genome-wide insight into how the X chromosome and sex shape human gene regulation and disease.

While many disease-associated variants have been identified through genome-wide association studies, their downstream molecular consequences remain unclear. To identify these effects, we performed cis- and trans-expression quantitative trait locus (eQTL) analysis in blood from 31,684 individuals through the eQTLGen Consortium. We observed that cis-eQTLs can be detected for 88% of the studied genes, but that they have a different genetic architecture compared to disease-associated variants, limiting our ability to use cis-eQTLs to pinpoint causal genes within susceptibility loci. In contrast, trans-eQTLs (detected for 37% of 10,317 studied trait-associated variants) were more informative. Multiple unlinked variants, associated to the same complex trait, often converged on trans-genes that are known to play central roles in disease etiology. We observed the same when ascertaining the effect of polygenic scores calculated for 1,263 genome-wide association study (GWAS) traits. Expression levels of 13% of the studied genes correlated with polygenic scores, and many resulting genes are known to drive these traits.

Somatic mutations accumulate in non-coding regions of the genome during tumorigenesis, but their functional characterization presents a challenge. Somatic non-coding mutations rarely overlap among patients, which necessitates large sample sizes to detect associations. We analysed somatic mutations called from whole-genome sequencing (WGS) and RNA sequencing (RNAseq) from 3000 tumors across the Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes to identify and functionally characterize mutation accumulation and its impact on gene dysregulation in cancer. We identified 1.5 million motif disruption domains (MDDs) across 40 cancer types, which we characterized as pan-cancer targets for recurrent mutation accumulation. These MDDs deregulate gene expression in cancer-specific and pan-cancer patterns by disrupting transcription factor binding sites in regulatory and insulator elements. Disruption is most recurrent across individuals at MDDs in conserved open chromatin, revealing potential drivers. This accumulation of somatic variants targeting regulatory and structural elements in MDDs generates gene expression dysregulation during tumorigenesis.

The semi-aquatic bugs conquered water surfaces worldwide and occupy ponds, streams, lakes, mangroves, and even open oceans. As such, they inspired a range of scientific studies from ecology and evolution to developmental genetics and hydrodynamics of fluid locomotion. However, the lack of a representative water strider genome hinders thorough investigations of the mechanisms underlying the processes of adaptation and diversification in this group. Here we report the sequencing and manual annotation of the Gerris buenoi (G. buenoi) genome, the first water strider genome to be sequenced so far. G. buenoi genome is about 1 000Mb and the sequencing effort recovered 20 949 predicted protein-coding genes. Manual annotation uncovered a number of local (tandem and proximal) gene duplications and expansions of gene families known for their importance in a variety of processes associated with morphological and physiological adaptations to water surface lifestyle. These expansions affect key processes such as growth, vision, desiccation resistance, detoxification, olfaction and epigenetic components. Strikingly, the G. buenoi genome contains three Insulin Receptors, a unique case among metazoans, suggesting key changes in the rewiring and function of the insulin pathway. Other genomic changes include wavelength sensitivity shifts in opsin proteins likely in association with the requirements of vision in water habitats. Our findings suggest that local gene duplications might have had an important role during the evolution of water striders. These findings along with the G. buenoi genome open exciting research opportunities to understand adaptation and genome evolution of this unique hemimetabolous insect.