Using molecular dynamics (MD) simulations, we explore the structural stability and mechanical integrity of phosphorene nanotubes (PNTs), where the intrinsic strain in the tubular PNT structure plays an important role. It is proposed that the atomic structure of larger-diameter armchair PNTs (armPNTs) can remain stable at higher temperature, but the high intrinsic strain in the hoop direction renders zigzag PNTs (zigPNTs) less favorable. The mechanical properties of PNTs, including the Young's modulus and fracture strength, are sensitive to the diameter, showing a size dependence. A simple model is proposed to express the Young's modulus as a function of the intrinsic axial strain which in turns depends on the diameter of PNTs. In addition, the compressive buckling of armPNTs is length-dependent, whose instability modes transit from column buckling to shell buckling are observed as the ratio of diameter/length increases.

Abstract Autophagy is a catabolic process to eliminate defective cellular molecules via lysosome-mediated degradation. Dysfunctional autophagy is associated with accelerated aging, whereas stimulation of autophagy could have potent anti-aging effects. We report that cannabidiol (CBD), a natural compound from Cannabis sativa , extends lifespan and rescues age-associated physiological declines in C. elegans . CBD promoted autophagic flux in nerve-ring neurons visualized by a tandem-tagged LGG-1 reporter during aging in C. elegans . Similarly, CBD activated autophagic flux in hippocampal and SH-SY5Y neurons. Furthermore, CBD-mediated lifespan extension was dependent on autophagy genes ( bec-1 , vps-34 , and sqst-1 ) confirmed by RNAi knockdown experiments. C. elegans neurons have previously been shown to accumulate aberrant morphologies, such as beading and blebbing, with increasing age. Interestingly, CBD treatment slowed the development of these features in anterior and posterior touch receptor neurons (TRN) during aging. RNAi knockdown experiments indicated that CBD-mediated age-associated morphological changes in TRNs require bec-1 and sqst-1 , not vps-34 . Further investigation demonstrated that CBD-induced lifespan extension and increased neuronal health require sir-2.1 /SIRT1. These findings collectively indicate the anti-aging benefits of CBD treatment, in both in vitro and in vivo models, and its potential to improve neuronal health and longevity.

ABSTRACT SARS-CoV-2 is the etiological agent responsible for the COVID-19 outbreak in Wuhan. Specific antiviral drug are urgently needed to treat COVID-19 infections. The main protease (M pro ) of SARS-CoV-2 is a key CoV enzyme that plays a pivotal role in mediating viral replication and transcription, which makes it an attractive drug target. In an effort to rapidly discover lead compounds targeting M pro , two compounds ( 11a and 11b ) were designed and synthesized, both of which exhibited excellent inhibitory activity with an IC50 value of 0.05 μM and 0.04 μM respectively. Significantly, both compounds exhibited potent anti-SARS-CoV-2 infection activity in a cell-based assay with an EC50 value of 0.42 μM and 0.33 μM, respectively. The X-ray crystal structures of SARS-CoV-2 M pro in complex with 11a and 11b were determined at 1.5 Å resolution, respectively. The crystal structures showed that 11a and 11b are covalent inhibitors, the aldehyde groups of which are bound covalently to Cys145 of M pro . Both compounds showed good PK properties in vivo , and 11a also exhibited low toxicity which is promising drug leads with clinical potential that merits further studies.

The mRNA-1273 vaccine was recently determined to be effective against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) from interim Phase 3 results. Human studies, however, cannot provide the controlled response to infection and complex immunological insight that are only possible with preclinical studies. Hamsters are the only model that reliably exhibit more severe SARS-CoV-2 disease similar to hospitalized patients, making them pertinent for vaccine evaluation. We demonstrate that prime or prime-boost administration of mRNA-1273 in hamsters elicited robust neutralizing antibodies, ameliorated weight loss, suppressed SARS-CoV-2 replication in the airways, and better protected against disease at the highest prime-boost dose. Unlike in mice and non-human primates, mRNA-1273- mediated immunity was non-sterilizing and coincided with an anamnestic response. Single-cell RNA sequencing of lung tissue permitted high resolution analysis which is not possible in vaccinated humans. mRNA-1273 prevented inflammatory cell infiltration and the reduction of lymphocyte proportions, but enabled antiviral responses conducive to lung homeostasis. Surprisingly, infection triggered transcriptome programs in some types of immune cells from vaccinated hamsters that were shared, albeit attenuated, with mock-vaccinated hamsters. Our results support the use of mRNA-1273 in a two-dose schedule and provides insight into the potential responses within the lungs of vaccinated humans who are exposed to SARS-CoV-2.

Abstract Ultrasound localization microscopy is a super-resolution imaging technique that exploits the unique characteristics of contrast microbubbles to side-step the fundamental trade-off between imaging resolution and penetration depth. However, the conventional reconstruction technique is confined to low microbubble concentrations to avoid localization and tracking errors. Several research groups have introduced sparsity- and deep learning-based approaches to overcome this constraint to extract useful vascular structural information from overlapping microbubble signals, but these solutions have not been demonstrated to produce blood flow velocity maps of the microcirculation. Here, we introduce Deep-SMV, a localization free super-resolution microbubble velocimetry technique, based on a long short-term memory neural network, that provides high imaging speed and robustness to high microbubble concentrations, and directly outputs blood velocity measurements at a super-resolution. Deep-SMV is trained efficiently using microbubble flow simulation on real in vivo vascular data and demonstrates real-time velocity map reconstruction suitable for functional vascular imaging and pulsatility mapping at super-resolution. The technique is successfully applied to a wide variety of imaging scenarios, include flow channel phantoms, chicken embryo chorioallantoic membranes, and mouse kidney, tumor, and brain imaging.

Summary Congenital abnormalities of the kidney and urinary tract are amongst the most common birth defects affecting 3% of newborns. The human kidney develops over a 30-week period in which a nephron progenitor pool gives rise to around a million nephrons. To establish a framework for human nephrogenesis, we spatially resolved a stereotypical process by which equipotent nephron progenitors generate a nephron anlagen, then applied data-driven approaches to construct three-dimensional protein maps on anatomical models of the nephrogenic program. Single cell RNA sequencing identified novel progenitor states which were spatially mapped to the nephron anatomy enabling the generation of functional gene-networks predicting interactions within and between nephron cell-types. Network mining identified known developmental disease genes and predicts new targets of interest. The spatially resolved nephrogenic program made available through the Human Nephrogenesis Atlas ( https://sckidney.flatironinstitute.org/ ) will facilitate an understanding of kidney development and disease, and enhance efforts to generate new kidney structures.

Abstract Multimodal data is rapidly growing in many fields of science and engineering, including single-cell biology. We introduce MultiMAP, an approach for dimensionality reduction and integration of multiple datasets. MultiMAP recovers a single manifold on which all of the data resides and then projects the data into a single low-dimensional space so as to preserve the structure of the manifold. It is based on a framework of Riemannian geometry and algebraic topology, and generalizes the popular UMAP algorithm 1 to the multimodal setting. MultiMAP can be used for visualization of multimodal data, and as an integration approach that enables joint analyses. MultiMAP has several advantages over existing integration strategies for single-cell data, including that MultiMAP can integrate any number of datasets, leverages features that are not present in all datasets (i.e. datasets can be of different dimensionalities), is not restricted to a linear mapping, can control the influence of each dataset on the embedding, and is extremely scalable to large datasets. We apply MultiMAP to the integration of a variety of single-cell transcriptomics, chromatin accessibility, methylation, and spatial data, and show that it outperforms current approaches in preservation of high-dimensional structure, alignment of datasets, visual separation of clusters, transfer learning, and runtime. On a newly generated single-cell Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing (scATAC-seq) and single-cell RNA-seq (scRNA-seq) dataset of the human thymus, we use MultiMAP to integrate cells along a temporal trajectory. This enables the quantitative comparison of transcription factor expression and binding site accessibility over the course of T cell differentiation, revealing patterns of transcription factor kinetics.

We propose a method for calibrating the frequency dependent I/Q imbalance in coherent optical transmitters. We demonstrate that with our calibration, the OSNR penalty of a 58-GBaud 256-QAM signal can be reduced by 2.5 dB.

Summary As the first line of defence against pathogens, cells mount an innate immune response, which is highly variable from cell to cell. The response must be potent yet carefully controlled to avoid self-damage. How these constraints have shaped the evolution of innate immunity remains poorly understood. Here, we characterise this programme’s transcriptional divergence between species and expression variability across cells. Using bulk and single-cell transcriptomics in primate and rodent fibroblasts challenged with an immune stimulus, we reveal a striking architecture of the innate immune response. Rapidly diverging genes, including cytokines and chemokines, also vary across cells and have distinct promoter structures. Conversely, genes involved in response regulation, such as transcription factors and kinases, are conserved between species and display low cell-to-cell variability. We suggest that this unique expression pattern, observed across species and conditions, has evolved as a mechanism for fine-tuned regulation, to achieve an effective but balanced response.

Abstract The entorhinal cortex is involved in establishing enduring visuo-auditory associative memory in the neocortex. Here we explored the mechanisms underlying this synaptic plasticity related to projections from the visual and entorhinal cortices to the auditory cortex, using optogenetics of dual pathways. High-frequency laser stimulation (HFLS) of the visuo-auditory projection did not induce long-term potentiation (LTP). However, after pairing with sound stimulus, the visuo-auditory inputs were potentiated following either infusion of cholecystokinin (CCK) or HFLS of the entorhino-auditory CCK-expressing projection. Combining retrograde tracing and RNAscope in situ hybridization, we show that CCK expression is higher in entorhinal cortex neurons projecting to the auditory cortex than in those originating from the visual cortex. In the presence of CCK, potentiation in the neocortex occurred when the pre-synaptic input arrived 200 ms before post-synaptic firing, even after just five trials of pairing. Behaviorally, inhibition of CCK signaling blocked the generation of associative memory. Our results indicate that neocortical visuo-auditory association is formed through heterosynaptic plasticity, which depends on release of CCK in the neocortex mostly from entorhinal afferents.