Continuous evolution of Omicron has led to a rapid and simultaneous emergence of numerous variants that display growth advantages over BA.5 (ref. 1). Despite their divergent evolutionary courses, mutations on their receptor-binding domain (RBD) converge on several hotspots. The driving force and destination of such sudden convergent evolution and its effect on humoral immunity remain unclear. Here we demonstrate that these convergent mutations can cause evasion of neutralizing antibody drugs and convalescent plasma, including those from BA.5 breakthrough infection, while maintaining sufficient ACE2-binding capability. BQ.1.1.10 (BQ.1.1 + Y144del), BA.4.6.3, XBB and CH.1.1 are the most antibody-evasive strains tested. To delineate the origin of the convergent evolution, we determined the escape mutation profiles and neutralization activity of monoclonal antibodies isolated from individuals who had BA.2 and BA.5 breakthrough infections2,3. Owing to humoral immune imprinting, BA.2 and especially BA.5 breakthrough infection reduced the diversity of the neutralizing antibody binding sites and increased proportions of non-neutralizing antibody clones, which, in turn, focused humoral immune pressure and promoted convergent evolution in the RBD. Moreover, we show that the convergent RBD mutations could be accurately inferred by deep mutational scanning profiles4,5, and the evolution trends of BA.2.75 and BA.5 subvariants could be well foreseen through constructed convergent pseudovirus mutants. These results suggest that current herd immunity and BA.5 vaccine boosters may not efficiently prevent the infection of Omicron convergent variants.

An accurate extraction of physiological and physical signals from human skin is crucial for health monitoring, disease prevention, and treatment. Recent advances in wearable bioelectronics directly embedded to the epidermal surface are a promising solution for future epidermal sensing. However, the existing wearable bioelectronics are susceptible to motion artifacts as they lack proper adhesion and conformal interfacing with the skin during motion. Here, we present ultra-conformal, customizable, and deformable drawn-on-skin electronics, which is robust to motion due to strong adhesion and ultra-conformality of the electronic inks drawn directly on skin. Electronic inks, including conductors, semiconductors, and dielectrics, are drawn on-demand in a freeform manner to develop devices, such as transistors, strain sensors, temperature sensors, heaters, skin hydration sensors, and electrophysiological sensors. Electrophysiological signal monitoring during motion shows drawn-on-skin electronics' immunity to motion artifacts. Additionally, electrical stimulation based on drawn-on-skin electronics demonstrates accelerated healing of skin wounds.

Memory and logic in the same device Future artificial intelligence applications and data-intensive computations require the development of neuromorphic systems beyond traditional heterogeneous device architectures. Physical separation between a peripheral signal-processing unit and a memory-operating unit is one of the main bottlenecks of heterogeneous architectures, blocking further improvements in efficient resistance matching, energy consumption, and integration compatibility. Tong et al . present a transistor-memory architecture based on a homogeneous tungsten selenide-on-lithium niobate device array (see the Perspective by Rao and Tao). Analog peripheral signal preprocessing and nonvolatile memory were possible within the same device structure, promising diverse neuromorphic functionalities and offering potential improvements in neuromorphic systems on-chip. —YS

Abstract Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a global pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) that seriously endangers human health. There is an urgent need to build physiological relevant human models for deep understanding the complex organ-level disease processes and facilitating effective therapeutics for COVID-19. Here, we first report the use of microengineered alveolus chip to create a human disease model of lung injury and immune responses induced by native SARS-CoV-2 at organ-level. This biomimetic system is able to reconstitute the key features of human alveolar-capillary barrier by co-culture of alveolar epithelial and microvascular endothelial cells under microfluidic flow. The epithelial cells on chip showed higher susceptibility to SARS-CoV-2 infection than endothelial cells identified by viral spike protein expression. Transcriptional analysis showed distinct responses of two cell types to SARS-CoV-2 infection, including activated type I interferon (IFN-I) signaling pathway in epithelium and activated JAK-STAT signaling pathway in endothelium. Notably, in the presence of circulating immune cells, a series of alveolar pathological changes were observed, including the detachment of endothelial cells, recruitment of immune cells, and increased production of inflammatory cytokines (IL-6, IL-8, IL-1β and TNF-α). These new findings revealed a crucial role of immune cells in mediating lung injury and exacerbated inflammation. Treatment with antiviral compound remdesivir could suppress viral copy and alleviate the disruption of alveolar barrier integrity induced by viral infection. This bioengineered human organ chip system can closely mirror human-relevant lung pathogenesis and immune responses to SARS-CoV-2 infection, not possible by other in vitro models, which provides a promising and alternative platform for COVID-19 research and preclinical trials.

Abstract Omicron sub-lineage BA.2 has rapidly surged globally, accounting for over 60% of recent SARS-CoV-2 infections. Newly acquired RBD mutations and high transmission advantage over BA.1 urge the investigation of BA.2’s immune evasion capability. Here, we show that BA.2 causes strong neutralization resistance, comparable to BA.1, in vaccinated individuals’ plasma. However, BA.2 displays more severe antibody evasion in BA.1 convalescents, and most prominently, in vaccinated SARS convalescents’ plasma, suggesting a substantial antigenicity difference between BA.2 and BA.1. To specify, we determined the escaping mutation profiles 1,2 of 714 SARS-CoV-2 RBD neutralizing antibodies, including 241 broad sarbecovirus neutralizing antibodies isolated from SARS convalescents, and measured their neutralization efficacy against BA.1, BA.1.1, BA.2. Importantly, BA.2 specifically induces large-scale escape of BA.1/BA.1.1-effective broad sarbecovirus neutralizing antibodies via novel mutations T376A, D405N, and R408S. These sites were highly conserved across sarbecoviruses, suggesting that Omicron BA.2 arose from immune pressure selection instead of zoonotic spillover. Moreover, BA.2 reduces the efficacy of S309 (Sotrovimab) 3,4 and broad sarbecovirus neutralizing antibodies targeting the similar epitope region, including BD55-5840. Structural comparisons of BD55-5840 in complexes with BA.1 and BA.2 spike suggest that BA.2 could hinder antibody binding through S371F-induced N343-glycan displacement. Intriguingly, the absence of G446S mutation in BA.2 enabled a proportion of 440-449 linear epitope targeting antibodies to retain neutralizing efficacy, including COV2-2130 (Cilgavimab) 5 . Together, we showed that BA.2 exhibits distinct antigenicity compared to BA.1 and provided a comprehensive profile of SARS-CoV-2 antibody escaping mutations. Our study offers critical insights into the humoral immune evading mechanism of current and future variants.

Abstract As the COVID-19 pandemic rages on, the new SARS-CoV-2 variants have emerged in the different regions of the world. These newly emerged variants have mutations in their spike (S) protein that may confer resistance to vaccine-elicited immunity and existing neutralizing antibody therapeutics. Therefore, there is still an urgent need of safe, effective, and affordable agents for prevention/treatment of SARS-CoV-2 and its variant infection. Here, we demonstrated that green tea beverage (GTB) or its major ingredient, epigallocatechin gallate (EGCG), were highly effective in inhibiting infection of live SARS-CoV-2 and human coronavirus (HCoV OC43). In addition, infection of the pseudoviruses with spikes of the new variants (UK-B.1.1.7, SA-B.1.351, and CA-B.1.429) was efficiently blocked by GTB or EGCG. Among the 4 active green tea catechins at noncytotoxic doses, EGCG was the most potent in the action against the viruses. The highest inhibitory activity was observed when the viruses or the cells were pre-incubated with EGCG prior to the infection. Mechanistic studies revealed that EGCG blocked infection at the entry step through interfering with the engagement of the receptor binding domain (RBD) of the viral spikes to angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor of the host cells. These data support further clinical evaluation and development of EGCG as a novel, safe, and cost-effective natural product for prevention/treatment of SARS-CoV-2 transmission and infection.

Abstract SARS-CoV-2 Omicron sublineages have escaped most RBD-targeting therapeutic neutralizing antibodies (NAbs), which proves the previous NAb drug screening strategies deficient against the fast-evolving SARS-CoV-2. Better broad NAb drug candidate selection methods are needed. Here, we describe a rational approach for identifying RBD-targeting broad SARS-CoV-2 NAb cocktails. Based on high-throughput epitope determination, we propose that broad NAb drugs should target non-immunodominant RBD epitopes to avoid herd immunity-directed escape mutations. Also, their interacting antigen residues should focus on sarbecovirus conserved sites and associate with critical viral functions, making the antibody-escaping mutations less likely to appear. Following the criteria, a featured non-competing antibody cocktail, SA55+SA58, is identified from a large collection of broad sarbecovirus NAbs isolated from SARS convalescents. SA55+SA58 potently neutralizes ACE2-utilizing sarbecoviruses, including circulating Omicron variants, and could serve as broad SARS-CoV-2 prophylactics to offer long-term protection. Our screening strategy can also be applied to identify broad-spectrum NAb drugs against other fast-evolving viruses, such as influenza viruses.

ABSTRACT COVID-19 is a multi-system disease affecting many organs outside of the lungs, and patients generally develop varying degrees of neurological symptoms. Whereas, the pathogenesis underlying these neurological manifestations remains elusive. Although in vitro models and animal models are widely used in studies of SARS-CoV-2 infection, human organ models that can reflect the pathological alterations in a multi-organ context are still lacking. In this study, we propose a new strategy to probe the effects of SARS-CoV-2 on human brains in a linked alveolus-BBB organ chip platform. The new multi-organ platform allows to recapitulate the essential features of human alveolar-capillary barrier and blood-brain barrier in a microfluidic condition by co-culturing the organ-specific cells. The results reveal direct SARS-CoV-2 exposure has no obvious effects on BBB chip alone. While, infusion of endothelial medium from infected alveolus chips can cause BBB dysfunction and neuroinflammation on the linked chip platform, including brain endothelium disruption, glial cell activation and inflammatory cytokines release. These new findings suggest that SARS-CoV-2 could induce neuropathological alterations, which might not result from direct viral infection through hematogenous route, but rather likely from systemic inflammation following lung infection. This work provides a new strategy to study the virus-host interaction and neuropathology at an organ-organ context, which is not easily obtained by other in vitro models. This will facilitate to understand the neurological pathogenesis in SARS-CoV-2 and accelerate the development of new therapeutics. SUMMARY A linked human alveolus-BBB chip platform is established to explore the influences of SARS-CoV-2 on human brains in an organ-organ context. SARS-CoV-2 infection could induce BBB injury and neuroinflammation. The neuropathological changes are caused by SARS-CoV-2 indirectly, which might be mediated by systemic inflammation following lung infection, but probably not by direct viral neuroinvasion.

ABSTRACT Coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV-2) has given rise to a global pandemic. The gastrointestinal symptoms of some COVID-19 patients are underestimated. There is an urgent need to develop physiologically relevant model that can accurately reflect human response to viral infection. Here, we report the creation of a biomimetic human intestine infection model on a chip system that allows to recapitulate the intestinal injury and immune response induced by SARS-CoV-2, for the first time. The microengineered intestine-on-chip device contains human intestinal epithelium (co-cultured human intestinal epithelial Caco-2 cells and mucin secreting HT-29 cells) lined in upper channel and vascular endothelium (human umbilical vein endothelial cells, HUVECs) in a parallel lower channel under fluidic flow condition, sandwiched by a porous PDMS membrane coated with extracellular matrix (ECM). At day 3 post-infection of SARS-CoV-2, the intestine epithelium showed high susceptibility to viral infection and obvious morphological changes with destruction of intestinal villus, dispersed distribution of mucus secreting cells and reduced expression of tight junction (E-cadherin), indicating the destruction of mucous layer and the integrity of intestinal barrier caused by virus. Moreover, the endothelium exhibited abnormal cell morphology with disrupted expression of adherent junction protein (VE-cadherin). Transcriptional analysis revealed the abnormal RNA and protein metabolism, as well as activated immune responses in both epithelial and endothelial cells after viral infection (e.g., up-regulated cytokine genes, TNF signaling and NF-kappa B signaling-related genes). This bioengineered in vitro model system can mirror the human relevant pathophysiology and response to viral infection at the organ level, which is not possible in existing in vitro culture systems. It may provide a promising tool to accelerate our understanding of COVID-19 and devising novel therapies.