The aim of this study was to test the hypothesis that individual differences in the response of maximal O 2 uptake (V˙o 2 max ) to a standardized training program are characterized by familial aggregation. A total of 481 sedentary adult Caucasians from 98 two-generation families was exercise trained for 20 wk and was tested for V˙o 2 max on a cycle ergometer twice before and twice after the training program. The mean increase inV˙o 2 max reached ∼400 ml/min, but there was considerable heterogeneity in responsiveness, with some individuals experiencing little or no gain, whereas others gained >1.0 l/min. An ANOVA revealed that there was 2.5 times more variance between families than within families in theV˙o 2 max response variance. With the use of a model-fitting procedure, the most parsimonious models yielded a maximal heritability estimate of 47% for the V˙o 2 max response, which was adjusted for age and sex with a maternal transmission of 28% in one of the models. We conclude that the trainability ofV˙o 2 max is highly familial and includes a significant genetic component.

Age is the dominant risk factor for most chronic human diseases, but the mechanisms through which ageing confers this risk are largely unknown1. The age-related acquisition of somatic mutations that lead to clonal expansion in regenerating haematopoietic stem cell populations has recently been associated with both haematological cancer2–4 and coronary heart disease5—this phenomenon is termed clonal haematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)6. Simultaneous analyses of germline and somatic whole-genome sequences provide the opportunity to identify root causes of CHIP. Here we analyse high-coverage whole-genome sequences from 97,691 participants of diverse ancestries in the National Heart, Lung, and Blood Institute Trans-omics for Precision Medicine (TOPMed) programme, and identify 4,229 individuals with CHIP. We identify associations with blood cell, lipid and inflammatory traits that are specific to different CHIP driver genes. Association of a genome-wide set of germline genetic variants enabled the identification of three genetic loci associated with CHIP status, including one locus at TET2 that was specific to individuals of African ancestry. In silico-informed in vitro evaluation of the TET2 germline locus enabled the identification of a causal variant that disrupts a TET2 distal enhancer, resulting in increased self-renewal of haematopoietic stem cells. Overall, we observe that germline genetic variation shapes haematopoietic stem cell function, leading to CHIP through mechanisms that are specific to clonal haematopoiesis as well as shared mechanisms that lead to somatic mutations across tissues. Analysis of 97,691 high-coverage human blood DNA-derived whole-genome sequences enabled simultaneous identification of germline and somatic mutations that predispose individuals to clonal expansion of haematopoietic stem cells, indicating that both inherited and acquired mutations are linked to age-related cancers and coronary heart disease.

This study investigates the familial resemblance of maximal oxygen uptake(˙VO2max) based on data from 86 nuclear families of Caucasian descent participating in the HERITAGE Family Study. In the current study,˙VO2max was measured twice on a cycle ergometer in 429 sedentary individuals (170 parents and 259 of their offspring), aged between 16 and 65 yr. The ˙VO2max was adjusted by regression procedures for the effects of 1) age and sex; 2) age, sex, and body mass; and 3) age, sex, body mass, fat mass, and fat-free mass, as determined by underwater weighing. Evidence for significant familial resemblance was observed for each of the three ˙VO2max phenotypes. Spouse, sibling, and parent-offspring correlations were significant, suggesting that both genetic and environmental factors contribute to the familial resemblance for ˙VO2max. Maximal heritability estimates were at least 50%, a value inflated to an undetermined degree by nongenetic factors. The hypothesis of maternal inheritance, with the father's contribution being environmental, was also found to fit the data with estimates of maternal heritability, potentially associated in part with mitochondrial inheritance, reaching about 30%. These results suggest that genetic and nongenetic factors as well as maternal influences contribute to the familial aggregation of ˙VO2max in sedentary individuals.

To determine the efficacy of exercise training in treating the metabolic syndrome.The sample included 621 black and white participants from the HERITAGE Family Study, identified as sedentary and apparently healthy (no chronic disease or injury). The metabolic syndrome was defined as having three or more risk factors according to the guidelines of the National Cholesterol Education Program, including elevated waist circumference, blood pressure, triglycerides, blood glucose, and low HDL cholesterol. The presence of the metabolic syndrome and component risk factors were determined before and after 20 wk of supervised aerobic exercise training.The prevalence of the metabolic syndrome was 16.9% in this sample (105/621) of apparently healthy participants. Of the 105 participants with the metabolic syndrome at baseline, 30.5% (32 participants) were no longer classified as having the metabolic syndrome after the exercise training. Among the 32 participants who improved their metabolic profile, 43% decreased triglycerides, 16% improved HDL cholesterol, 38% decreased blood pressure, 9% improved fasting plasma glucose, and 28% decreased their waist circumference. There were no sex or race differences in the efficacy of exercise in treating the metabolic syndrome: 32.7% of men, 28.0% of women, 29.7% of black, and 30.9% of white participants with the metabolic syndrome were no longer classified as having the syndrome after training.Aerobic exercise training in patients with the metabolic syndrome can be useful as a treatment strategy and provides support for a role for physical activity in the prevention of chronic disease.

Low cardiorespiratory fitness is a powerful predictor of morbidity and cardiovascular mortality. In 473 sedentary adults, all whites, from 99 families of the Health, Risk Factors, Exercise Training, and Genetics (HERITAGE) Family Study, the heritability of gains in maximal O 2 uptake (V̇o 2max ) after exposure to a standardized 20-wk exercise program was estimated at 47%. A genome-wide association study based on 324,611 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) was undertaken to identify SNPs associated with improvements in V̇o 2max Based on single-SNP analysis, 39 SNPs were associated with the gains with P < 1.5 × 10 −4 . Stepwise multiple regression analysis of the 39 SNPs identified a panel of 21 SNPs that accounted for 49% of the variance in V̇o 2max trainability. Subjects who carried ≤9 favorable alleles at these 21 SNPs improved their V̇o 2max by 221 ml/min, whereas those who carried ≥19 of these alleles gained, on average, 604 ml/min. The strongest association was with rs6552828, located in the acyl-CoA synthase long-chain member 1 ( ACSL1) gene, which accounted by itself for ∼6% of the training response of V̇o 2max . The genes nearest to the SNPs that were the strongest predictors were PR domain-containing 1 with ZNF domain ( PRDM1); glutamate receptor, ionotropic, N-methyl-d-aspartate 3A ( GRIN3A); K + channel, voltage gated, subfamily H, member 8 ( KCNH8); and zinc finger protein of the cerebellum 4 ( ZIC4). The association with the SNP nearest to ZIC4 was replicated in 40- to 65-yr-old, sedentary, overweight, and dyslipidemic subjects trained in Studies of a Targeted Risk Reduction Intervention Through Defined Exercise (STRRIDE; n = 183). Two SNPs were replicated in sedentary obese white women exercise trained in the Dose Response to Exercise (DREW) study ( n = 112): rs1956197 near dishevelled associated activator of morphogenesis 1 ( DAAM1) and rs17117533 in the vicinity of necdin ( NDN). The association of SNPs rs884736 in the calmodulin-binding transcription activator 1 ( CAMTA1) locus and rs17581162 ∼68 kb upstream from regulator of G protein signaling 18 ( RGS18) with the gains in V̇o 2max in HERITAGE whites were replicated in HERITAGE blacks ( n = 247). These genomic predictors of the response of V̇o 2max to regular exercise provide new targets for the study of the biology of fitness and its adaptation to regular exercise. Large-scale replication studies are warranted.

Background Individuals differ in the response to regular exercise. Whether there are people who experience adverse changes in cardiovascular and diabetes risk factors has never been addressed. Methodology/Principal Findings An adverse response is defined as an exercise-induced change that worsens a risk factor beyond measurement error and expected day-to-day variation. Sixty subjects were measured three times over a period of three weeks, and variation in resting systolic blood pressure (SBP) and in fasting plasma HDL-cholesterol (HDL-C), triglycerides (TG), and insulin (FI) was quantified. The technical error (TE) defined as the within-subject standard deviation derived from these measurements was computed. An adverse response for a given risk factor was defined as a change that was at least two TEs away from no change but in an adverse direction. Thus an adverse response was recorded if an increase reached 10 mm Hg or more for SBP, 0.42 mmol/L or more for TG, or 24 pmol/L or more for FI or if a decrease reached 0.12 mmol/L or more for HDL-C. Completers from six exercise studies were used in the present analysis: Whites (N = 473) and Blacks (N = 250) from the HERITAGE Family Study; Whites and Blacks from DREW (N = 326), from INFLAME (N = 70), and from STRRIDE (N = 303); and Whites from a University of Maryland cohort (N = 160) and from a University of Jyvaskyla study (N = 105), for a total of 1,687 men and women. Using the above definitions, 126 subjects (8.4%) had an adverse change in FI. Numbers of adverse responders reached 12.2% for SBP, 10.4% for TG, and 13.3% for HDL-C. About 7% of participants experienced adverse responses in two or more risk factors. Conclusions/Significance Adverse responses to regular exercise in cardiovascular and diabetes risk factors occur. Identifying the predictors of such unwarranted responses and how to prevent them will provide the foundation for personalized exercise prescription.

Macronutrient intake, the proportion of calories consumed from carbohydrate, fat, and protein, is an important risk factor for metabolic diseases with significant familial aggregation. Previous studies have identified two genetic loci for macronutrient intake, but incomplete coverage of genetic variation and modest sample sizes have hindered the discovery of additional loci. Here, we expanded the genetic landscape of macronutrient intake, identifying 12 suggestively significant loci (P < 1 × 10−6) associated with intake of any macronutrient in 91,114 European ancestry participants. Four loci replicated and reached genome-wide significance in a combined meta-analysis including 123,659 European descent participants, unraveling two novel loci; a common variant in RARB locus for carbohydrate intake and a rare variant in DRAM1 locus for protein intake, and corroborating earlier FGF21 and FTO findings. In additional analysis of 144,770 participants from the UK Biobank, all identified associations from the two-stage analysis were confirmed except for DRAM1. Identified loci might have implications in brain and adipose tissue biology and have clinical impact in obesity-related phenotypes. Our findings provide new insight into biological functions related to macronutrient intake.

ABSTRACT Age is the dominant risk factor for most chronic human diseases; yet the mechanisms by which aging confers this risk are largely unknown. 1 Recently, the age-related acquisition of somatic mutations in regenerating hematopoietic stem cell populations was associated with both hematologic cancer incidence 2–4 and coronary heart disease prevalence. 5 Somatic mutations with leukemogenic potential may confer selective cellular advantages leading to clonal expansion, a phenomenon termed ‘Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential’ (CHIP). 6 Simultaneous germline and somatic whole genome sequence analysis now provides the opportunity to identify root causes of CHIP. Here, we analyze high-coverage whole genome sequences from 97,691 participants of diverse ancestries in the NHLBI TOPMed program and identify 4,229 individuals with CHIP. We identify associations with blood cell, lipid, and inflammatory traits specific to different CHIP genes. Association of a genome-wide set of germline genetic variants identified three genetic loci associated with CHIP status, including one locus at TET2 that was African ancestry specific. In silico -informed in vitro evaluation of the TET2 germline locus identified a causal variant that disrupts a TET2 distal enhancer. Aggregates of rare germline loss-of-function variants in CHEK2 , a DNA damage repair gene, predisposed to CHIP acquisition. Overall, we observe that germline genetic variation altering hematopoietic stem cell function and the fidelity of DNA-damage repair increase the likelihood of somatic mutations leading to CHIP.

ABSTRACT Common SNPs are predicted to collectively explain 40-50% of phenotypic variation in human height, but identifying the specific variants and associated regions requires huge sample sizes. Here we show, using GWAS data from 5.4 million individuals of diverse ancestries, that 12,111 independent SNPs that are significantly associated with height account for nearly all of the common SNP-based heritability. These SNPs are clustered within 7,209 non-overlapping genomic segments with a median size of ~90 kb, covering ~21% of the genome. The density of independent associations varies across the genome and the regions of elevated density are enriched for biologically relevant genes. In out-of-sample estimation and prediction, the 12,111 SNPs account for 40% of phenotypic variance in European ancestry populations but only ~10%-20% in other ancestries. Effect sizes, associated regions, and gene prioritization are similar across ancestries, indicating that reduced prediction accuracy is likely explained by linkage disequilibrium and allele frequency differences within associated regions. Finally, we show that the relevant biological pathways are detectable with smaller sample sizes than needed to implicate causal genes and variants. Overall, this study, the largest GWAS to date, provides an unprecedented saturated map of specific genomic regions containing the vast majority of common height-associated variants.

Smoking is a potentially causal behavioral risk factor for type 2 diabetes (T2D), but not all smokers develop T2D. It is unknown whether genetic factors partially explain this variation. We performed genome-environment-wide interaction studies to identify loci exhibiting potential interaction with baseline smoking status (ever vs. never) on incident T2D and fasting glucose (FG). Analyses were performed in participants of European (EA) and African ancestry (AA) separately. Discovery analyses were conducted using genotype data from the 50,000-single-nucleotide polymorphism (SNP) ITMAT-Broad-CARe (IBC) array in 5 cohorts from from the Candidate Gene Association Resource Consortium (n = 23,189). Replication was performed in up to 16 studies from the Cohorts for Heart Aging Research in Genomic Epidemiology Consortium (n = 74,584). In meta-analysis of discovery and replication estimates, 5 SNPs met at least one criterion for potential interaction with smoking on incident T2D at p<1x10-7 (adjusted for multiple hypothesis-testing with the IBC array). Two SNPs had significant joint effects in the overall model and significant main effects only in one smoking stratum: rs140637 (FBN1) in AA individuals had a significant main effect only among smokers, and rs1444261 (closest gene C2orf63) in EA individuals had a significant main effect only among nonsmokers. Three additional SNPs were identified as having potential interaction by exhibiting a significant main effects only in smokers: rs1801232 (CUBN) in AA individuals, rs12243326 (TCF7L2) in EA individuals, and rs4132670 (TCF7L2) in EA individuals. No SNP met significance for potential interaction with smoking on baseline FG. The identification of these loci provides evidence for genetic interactions with smoking exposure that may explain some of the heterogeneity in the association between smoking and T2D.