The Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) program seeks to elucidate the genetic architecture and disease biology of heart, lung, blood, and sleep disorders, with the ultimate goal of improving diagnosis, treatment, and prevention. The initial phases of the program focus on whole genome sequencing of individuals with rich phenotypic data and diverse backgrounds. Here, we describe TOPMed goals and design as well as resources and early insights from the sequence data. The resources include a variant browser, a genotype imputation panel, and sharing of genomic and phenotypic data via dbGaP. In 53,581 TOPMed samples, >400 million single-nucleotide and insertion/deletion variants were detected by alignment with the reference genome. Additional novel variants are detectable through assembly of unmapped reads and customized analysis in highly variable loci. Among the >400 million variants detected, 97% have frequency <1% and 46% are singletons. These rare variants provide insights into mutational processes and recent human evolutionary history. The nearly complete catalog of genetic variation in TOPMed studies provides unique opportunities for exploring the contributions of rare and non-coding sequence variants to phenotypic variation. Furthermore, combining TOPMed haplotypes with modern imputation methods improves the power and extends the reach of nearly all genome-wide association studies to include variants down to ~0.01% in frequency.

Background: Fibrinogen is an essential hemostatic factor and cardiovascular disease risk factor. Early attempts at evaluating the causal effect of fibrinogen on coronary heart disease (CHD) and myocardial infraction (MI) using Mendelian randomization (MR) used single variant approaches, and did not take advantage of recent genome-wide association studies (GWAS) or multi-variant, pleiotropy robust MR methodologies. Methods and Findings: We evaluated evidence for a causal effect of fibrinogen on both CHD and MI using MR. We used both an allele score approach and pleiotropy robust MR models. The allele score was composed of 38 fibrinogen-associated variants from recent GWAS. Initial analyses using the allele score incorporated data from 11 European-ancestry prospective cohorts to examine incidence CHD and MI. We also applied 2 sample MR methods with data from a prevalent CHD and MI GWAS. Results are given in terms of the hazard ratio (HR) or odds ratio (OR), depending on the study design, and associated 95% confidence interval (CI). In single variant analyses no causal effect of fibrinogen on CHD or MI was observed. In multi-variant analyses using incidence CHD cases and the allele score approach, the estimated causal effect (HR) of a 1 g/L higher fibrinogen concentration was 1.62 (CI = 1.12, 2.36) when using incident cases and the allele score approach. In 2 sample MR analyses that accounted for pleiotropy, the causal estimate (odds ratio) was reduced to 1.18 (CI = 0.98, 1.42) and 1.09 (CI = 0.89, 1.33) in the 2 most precise (smallest CI) models, out of 4 models evaluated. In the 2 sample MR analyses for MI, there was only very weak evidence of a causal effect in only 1 out of 4 models. Conclusions: A small causal effect of fibrinogen on CHD is observed using multi-variant MR approaches which account for pleiotropy, but not single variant MR approaches. Taken together, results indicate that even with large sample sizes and multi-variant approaches, MR analyses still cannot exclude the null when estimating the causal effect of fibrinogen on CHD, but that any potential causal effect is likely to be much smaller than observed in epidemiological studies.

Abstract Objective Thrombosis is a major complication after cardiac surgery in children with congenital heart disease (CHD). The mechanisms underlying thrombosis development remain poorly understood. We aimed to identify novel circulating metabolites before cardiac surgery that are associated with the development of thrombosis after surgery in children with CHD. Approach and results All blood samples were drawn right before surgical incision and after the induction of anesthesia, and plasma was separated immediately under 4 °C. Untargeted metabolomic data were measured by Metabolon in plasma from children (age range: 0 days-18 years) with CHD undergoing cardiac surgery. The primary outcome was thrombosis within 30 days of surgery or before discharge. Associations of individual metabolites with thrombosis were assessed with logistic regression with false discovery rate (FDR) correction for multiple comparison and adjustment for clinical characteristics; elastic net regression was used to select a prediction model. Out of 1,115 metabolites measured in samples from 203 children, 776 met the quality control criteria. In total, 26 children (12.8%) developed thrombosis. Among the 776 metabolites, 195 were significantly associated with thrombosis (FDR q-value < 0.05). The top three metabolites showing the strongest associations with thrombosis were eicosapentaenoate, steroid monosulfate C19H28O6S, and formiminoglutamate (FDR = 0.01 for all). Pathway analysis showed that the pathways of nicotinate and nicotinamide metabolism (P = 0.0007) and glycerophospholipid metabolism (P = 0.002) were enriched and had significant impacts on the development of thrombosis. In elastic net regression analysis, the area under the receiver operating-characteristic curve of a prediction model for thrombosis was 0.94 in the training sample (70% of the total sample) and 0.84 in the testing sample (the remaining 30%). Conclusion We have identified promising novel metabolites and metabolic pathways associated with thrombosis. Future studies are warranted to confirm the findings and examine the mechanistic pathways to thrombosis.

The goal of foreign language education is not only to cultivate students’ language knowledge and competence but also to make the recipients feel well-being and happiness. Taking Chinese non-English major college students as the research object, this paper thoroughly investigates the components of Chinese students’ English learning well-being through one-to-one semi-structured interviews, using the PERMA theoretical model of well-being as the theoretical framework. It was found that positive emotion, engagement, relationships, meaning, and accomplishment in the PERMA model of well-being all appeared in Chinese students’ English learning experiences. In addition, negative emotions and multiple character strengths contributed to the enhancement of students’ English learning well-being.

Introduction: Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a significant cause of morbidity and mortality in older adults. The AAA screening guidelines from the Society of Vascular Surgery include risk factors such as sex, age, smoking, and family history. This study explored whether integration of a polygenic risk score (PRS) and proteomics with clinical data could improve AAA prediction in the ARIC Study. Methods: Over a median follow-up of 24 years from ARIC visit 2 (1990-92) baseline, we identified 487 clinical AAA cases among 9,373 ARIC participants (7,397 Whites and 1,976 Blacks) through hospital discharge diagnoses or death certificates. We selected AAA-associated clinical risk factors based on literature and our expertise, including age, gender, race, field center, smoking status, smoking pack-years, waist girth, BMI, levels of total and HDL cholesterols, hypertension, diabetes, and eGFR. We calculated the PRS[WT1] based on SNP dosage in ARIC and the latest genome-wide association study for AAA, which reported 141 independent associations from 14 discovery cohorts (PMID: 37845353). ARIC used SOMAscan v4 to measure 4,955 plasma proteins at baseline, of which 24 were significantly associated with clinical AAA (p < 1x10^-5) independent of the clinical risk factors. The prediction equation for AAA risk was constructed in 3 Cox regression models: 1) clinical risk factors measured at baseline, 2) model 1 variables plus PRS, and 3) model 2 variables plus the 24 AAA-associated proteins identified through proteomics analysis. We used the area under the curve (AUC) to evaluate the prediction performance of these models for AAA risk. Results: Participants in the top quintile of PRS showed significantly higher AAA risk compared to the lowest quintile (HR 1.41, 95% CI: 1.03 – 1.85) after adjustment for clinical risk factors. Adding the PRS to clinical risk factors did not improve the AUC: 0.890 (95% CI: 0.869 - 0.945) in model 1 vs 0.891 (95% CI: 0.853 - 0.961) in model 2. Further adding the 24 AAA-associated proteins substantially improved the performance of the prediction model [AL2] (AUC=0.950, 95% CI: 0.939 - 0.986 in model 3), with 289 AAA events in the top quintile of predicted risk compared to 12 in the lowest quintile. Conclusion: A proteomics-integrated approach that combined clinical risk factors and proteomics data enhanced AAA risk prediction and has the potential to improve risk stratification and early intervention for AAA.

Introduction: Aortic valve disease (AVD) is common among older adults. Although body mass index (BMI) has been reported to be a risk factor for aortic valve stenosis (AS), it is unknown whether BMI or waist-hip ratio (WHR) is associated with aortic valve insufficiency (AI). Additionally, it is unknown whether there is a stronger association between BMI/WHR with AVD among Blacks compared with Whites. Hypothesis: Higher BMI/WHR is associated with an increased incidence of AS and AI in the ARIC study, a community-based cohort of Black and White adults. Methods: The analysis involved ARIC participants with echocardiograms at visit 5 (2011-2013) and visit 7 (2018-2019). BMI and WHR were ascertained from visit 5 and standardized by standard deviation (SD). Incident AVD between visits 5 and 7 was classified as aortic valve sclerosis, isolated AI, and AS regardless of AI, according to AHA guidelines. A multinomial regression model adjusted for multiple potential confounding variables, including age, sex, race, education, smoking status, drinking, diabetes, systolic blood pressure, antihypertensive medications, coronary heart disease, HDL-C LDL-C, and eGFR. Results: Of 1931 participants included in the analysis (mean age of 73.5 ± 4.1 years, 59.7% female, and 23.2% Black), 572 participants (29.6%) had incident AVD (n = 345 sclerosis, 159 pure AI, 68 AS). Higher BMI at visit 5 was associated with a greater incidence of aortic valve sclerosis (OR: 1.34 per 1-SD (5.78 kg/m 2 ), 95% CI: 1.15-1.56) and AS (OR: 1.32, 95% CI: 1.00-1.74) but was not associated with AI. Higher WHR was associated positively with aortic valve sclerosis (OR: 1.17 per 1-SD (0.08 unit), 95% CI: 1.00-1.36), AS (OR: 1.44, 95% CI: 1.12-1.86), and also AI (OR: 1.24, 95% CI: 1.01-1.53) ( Table 1 ). There were no race-by-obesity interactions in all analyses. Conclusion: A higher BMI is associated with a higher risk of AS, but not AI. By contrast, increased WHR is a risk factor for both AS and AI. Further research is warranted to replicate this novel finding and define potential underlying mechanisms.