Abstract SARS-CoV-2 has infected almost 200 million humans and caused over 4 million deaths worldwide. Evaluating countermeasures and improving our understanding of COVID-19 pathophysiology require access to animal models that replicate the hallmarks of human disease. Mouse infection with SARS-CoV-2 is limited by poor affinity between the virus spike protein and its cellular receptor ACE2. We have developed by serial passages the MACo3 virus strain which efficiently replicates in the lungs of standard mouse strains and induces age-dependent lung lesions. Compared to other mouse-adapted strains and severe mouse models, infection with MACo3 results in mild to moderate disease and will be useful to investigate the role of host genetics and other factors modulating COVID-19 severity.

Salmonella are intracellular bacteria that are found in the gastrointestinal tract of mammalian, avian, and reptilian hosts. They are one of the leading causes of foodborne infections and a major threat for human populations worldwide. Mouse models have been extensively used to model distinct aspects of the human Salmonella infections in vivo and have led to the identification of several host susceptibility genes. We have investigated the susceptibility of Collaborative Cross strains to intravenous infection with Salmonella Typhimurium as a model of human systemic invasive infection. In this model, strain CC042 displayed extreme susceptibility with very high bacterial loads and mortality. CC042 mice showed lower spleen weight and decreased splenocyte numbers before and after infection, affecting mostly CD8+ T cells, B cells, and all myeloid populations. Uninfected mice also had lower thymus weight with reduced total number of thymocytes and double negative and (CD4+, CD8+) double positive thymocytes. Analysis of bone marrow resident hematopoietic progenitors showed a strong bias against lymphoid primed multipotent progenitors, which are the precursors of T, B and NK cells. An F2 cross between CC042 and C57BL/6N identified two significant QTLs on chromosome 7 (Stsl6 and Stsl7) with WSB-derived susceptible alleles. A private variant in the integrin alpha L (Itgal) gene is carried by CC042 in the Stsl7 QTL region. A quantitative complementation test confirmed the impact of Itgal loss of function in a (C57BL/6JxCC042)F1 background, but not in a C57BL/6J inbred background. These results further emphasize the utility of the Collaborative Cross to identify new host genetic variants controlling susceptibility to infections and improve our understanding of the function of the Itgal gene.

Summary Receptor recognition is a major determinant of viral host range, infectivity and pathogenesis. Emergences have been associated with serendipitous events of adaptation upon encounters with novel hosts, and the high mutation rate of RNA viruses may explain their frequent host shifts. SARS-CoV-2 extensive circulation in humans results in the emergence of variants, including variants of concern (VOCs) with diverse mutations notably in the spike, and increased transmissibility or immune escape. Here we show that, unlike the initial and Delta variants, the three VOCs bearing the N501Y mutation can infect common laboratory mice. Contact transmission occurred from infected to naive mice through two passages. This host range expansion likely results from an increased binding of the spike to the mouse ACE2. Together with the observed contact transmission, it raises the possibility of wild rodent secondary reservoirs enabling the emergence of new variants.