It has been thought that Clostridium difficile infection is transmitted predominantly within health care settings. However, endemic spread has hampered identification of precise sources of infection and the assessment of the efficacy of interventions.

Whole-genome sequencing offers new insights into the evolution of bacterial pathogens and the etiology of bacterial disease. Staphylococcus aureus is a major cause of bacteria-associated mortality and invasive disease and is carried asymptomatically by 27% of adults. Eighty percent of bacteremias match the carried strain. However, the role of evolutionary change in the pathogen during the progression from carriage to disease is incompletely understood. Here we use high-throughput genome sequencing to discover the genetic changes that accompany the transition from nasal carriage to fatal bloodstream infection in an individual colonized with methicillin-sensitive S. aureus. We found a single, cohesive population exhibiting a repertoire of 30 single-nucleotide polymorphisms and four insertion/deletion variants. Mutations accumulated at a steady rate over a 13-mo period, except for a cluster of mutations preceding the transition to disease. Although bloodstream bacteria differed by just eight mutations from the original nasally carried bacteria, half of those mutations caused truncation of proteins, including a premature stop codon in an AraC-family transcriptional regulator that has been implicated in pathogenicity. Comparison with evolution in two asymptomatic carriers supported the conclusion that clusters of protein-truncating mutations are highly unusual. Our results demonstrate that bacterial diversity in vivo is limited but nonetheless detectable by whole-genome sequencing, enabling the study of evolutionary dynamics within the host. Regulatory or structural changes that occur during carriage may be functionally important for pathogenesis; therefore identifying those changes is a crucial step in understanding the biological causes of invasive bacterial disease.

Staphylococcus aureus is a major cause of healthcare associated mortality, but like many important bacterial pathogens, it is a common constituent of the normal human body flora. Around a third of healthy adults are carriers. Recent evidence suggests that evolution of S. aureus during nasal carriage may be associated with progression to invasive disease. However, a more detailed understanding of within-host evolution under natural conditions is required to appreciate the evolutionary and mechanistic reasons why commensal bacteria such as S. aureus cause disease. Therefore we examined in detail the evolutionary dynamics of normal, asymptomatic carriage. Sequencing a total of 131 genomes across 13 singly colonized hosts using the Illumina platform, we investigated diversity, selection, population dynamics and transmission during the short-term evolution of S. aureus.We characterized the processes by which the raw material for evolution is generated: micro-mutation (point mutation and small insertions/deletions), macro-mutation (large insertions/deletions) and the loss or acquisition of mobile elements (plasmids and bacteriophages). Through an analysis of synonymous, non-synonymous and intergenic mutations we discovered a fitness landscape dominated by purifying selection, with rare examples of adaptive change in genes encoding surface-anchored proteins and an enterotoxin. We found evidence for dramatic, hundred-fold fluctuations in the size of the within-host population over time, which we related to the cycle of colonization and clearance. Using a newly-developed population genetics approach to detect recent transmission among hosts, we revealed evidence for recent transmission between some of our subjects, including a husband and wife both carrying populations of methicillin-resistant S. aureus (MRSA).This investigation begins to paint a picture of the within-host evolution of an important bacterial pathogen during its prevailing natural state, asymptomatic carriage. These results also have wider significance as a benchmark for future systematic studies of evolution during invasive S. aureus disease.

Abstract Cardiometabolic diseases are an increasing global health burden. While well established socioeconomic, environmental, behavioural, and genetic risk factors have been identified, our understanding of the drivers and mechanisms underlying these complex diseases remains incomplete. A better understanding is required to develop more effective therapeutic interventions. Magnetic resonance imaging (MRI) has been used to assess organ health in a number of studies, but large-scale population-based studies are still in their infancy. Using 38,683 abdominal MRI scans in the UK Biobank, we used deep learning to systematically quantify parameters from individual organs (liver, pancreas, spleen, kidneys, lungs and adipose depots), and demonstrate that image derived phenotypes (volume, fat and iron content) reflect organ health and disease. We show that these traits have a substantial heritable component (8%-44%), and identify 93 independent genome-wide significant associations, including 3 associations with liver fat and one with liver iron that have not previously been reported, and 73 in traits that have not previously been studied. Overall our work demonstrates the utility of deep learning to systematically quantify health parameters from high-throughput MRI across a range of organs and tissues of the abdomen, and to generate new insights into the genetic architecture of complex traits.

•Genetic analysis of UK Biobank MRI data revealed 13 variants associated with liver fat.•Key mechanisms for liver fat accumulation include lipid retention and enhanced de novo lipogenesis.•Impaired triglyceride export lowers cardiovascular risk, while enhanced de novo lipogenesis increases it.•Higher liver fat is causally linked to non-alcoholic cirrhosis, liver cancers, and type 2 diabetes, regardless of the underlying mechanism.•Findings indicate the need for personalized treatment and risk assessment based on liver fat accumulation mechanisms. Background & AimsThe mechanisms underlying the association of steatotic liver disease with cardiovascular and cancer outcomes are poorly understood. We aimed to use MRI-derived measures of liver fat and genetics to investigate causal mechanisms that link higher liver fat to various health outcomes.MethodsWe conducted a genome-wide association study on 37,358 UK Biobank participants to identify genetic variants associated with liver fat measured from MRI scans. We used a Mendelian randomisation approach to investigate the causal effect of liver fat on health outcomes independent of BMI, alcohol consumption and lipids using data from published genome-wide association studies and FinnGen.ResultsWe identified 13 genetic variants associated with liver fat that had differing effects on the risks of health outcomes. Genetic variants associated with impaired hepatic triglyceride export showed liver fat-increasing alleles to be correlated with a reduced risk of coronary artery disease and myocardial infarction but an elevated risk of type 2 diabetes, while variants associated with enhanced de novo lipogenesis showed liver fat-increasing alleles to be linked to a higher risk of myocardial infarction and coronary artery disease. Genetically higher liver fat content increased the risk of non-alcohol-related cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and intrahepatic bile duct and gallbladder cancers, exhibiting a dose-dependent relationship, irrespective of the mechanism.ConclusionThis study provides fresh insight into the heterogeneous effect of liver fat on health outcomes. It challenges the notion that liver fat per se is an independent risk factor for cardiovascular disease, underscoring the dependency of this association on the specific mechanisms that drive fat accumulation in the liver. However, excess liver fat, regardless of the underlying mechanism, appears to be causally linked to cirrhosis and cancers in a dose-dependent manner.Impact and implicationThis research advances our understanding of the heterogeneity in mechanisms influencing liver fat accumulation, providing new insights into how liver fat accumulation may impact various health outcomes. The findings challenge the notion that liver fat is an independent risk factor for cardiovascular disease and highlight the mechanistic effect of some genetic variants on fat accumulation and the development of cardiovascular diseases. This study is of particular importance for healthcare professionals including physicians and researchers, as well as patients, as it allows for more targeted and personalised treatment by understanding the relationship between liver fat and various health outcomes. The findings emphasise the need for a personalised management approach and a reshaping of risk assessment criteria. It also provides room for prioritising a clinical intervention aimed at reducing liver fat content (likely via intentional weight loss) that could help protect against liver-related fibrosis and cancer. The mechanisms underlying the association of steatotic liver disease with cardiovascular and cancer outcomes are poorly understood. We aimed to use MRI-derived measures of liver fat and genetics to investigate causal mechanisms that link higher liver fat to various health outcomes. We conducted a genome-wide association study on 37,358 UK Biobank participants to identify genetic variants associated with liver fat measured from MRI scans. We used a Mendelian randomisation approach to investigate the causal effect of liver fat on health outcomes independent of BMI, alcohol consumption and lipids using data from published genome-wide association studies and FinnGen. We identified 13 genetic variants associated with liver fat that had differing effects on the risks of health outcomes. Genetic variants associated with impaired hepatic triglyceride export showed liver fat-increasing alleles to be correlated with a reduced risk of coronary artery disease and myocardial infarction but an elevated risk of type 2 diabetes, while variants associated with enhanced de novo lipogenesis showed liver fat-increasing alleles to be linked to a higher risk of myocardial infarction and coronary artery disease. Genetically higher liver fat content increased the risk of non-alcohol-related cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and intrahepatic bile duct and gallbladder cancers, exhibiting a dose-dependent relationship, irrespective of the mechanism. This study provides fresh insight into the heterogeneous effect of liver fat on health outcomes. It challenges the notion that liver fat per se is an independent risk factor for cardiovascular disease, underscoring the dependency of this association on the specific mechanisms that drive fat accumulation in the liver. However, excess liver fat, regardless of the underlying mechanism, appears to be causally linked to cirrhosis and cancers in a dose-dependent manner.

Abstract The UK Biobank Pharma Proteomics Project (UKB-PPP) is a collaboration between the UK Biobank (UKB) and thirteen biopharmaceutical companies characterising the plasma proteomic profiles of 54,306 UKB participants. Here, we describe results from the first phase of UKB-PPP, including protein quantitative trait loci (pQTL) mapping of 1,463 proteins that identifies 10,248 primary genetic associations, of which 85% are newly discovered. We also identify independent secondary associations in 92% of cis and 29% of trans loci, expanding the catalogue of genetic instruments for downstream analyses. The study provides an updated characterisation of the genetic architecture of the plasma proteome, leveraging population-scale proteomics to provide novel, extensive insights into trans pQTLs across multiple biological domains. We highlight genetic influences on ligand-receptor interactions and pathway perturbations across a diverse collection of cytokines and complement proteins, and illustrate long-range epistatic effects of ABO blood group and FUT2 secretor status on proteins with gastrointestinal tissue-enriched expression. We demonstrate the utility of these data for drug target discovery by extending the genetic proxied effect of PCSK9 levels on lipid concentrations, cardio- and cerebro-vascular diseases, and additionally disentangle specific genes and proteins perturbed at COVID-19 susceptibility loci. This public-private partnership provides the scientific community with an open-access proteomics resource of unprecedented breadth and depth to help elucidate biological mechanisms underlying genetic discoveries and accelerate the development of novel biomarkers and therapeutics.

Copy number variants (CNVs) are an important type of genetic variation and play a causal role in many diseases. However, they are also notoriously difficult to identify accurately from next-generation sequencing (NGS) data. For larger CNVs, genotyping arrays provide reasonable benchmark data, but NGS allows us to assay a far larger number of small (< 10kbp) CNVs that are poorly captured by array-based methods. The lack of high quality benchmark callsets of small-scale CNVs has limited our ability to assess and improve CNV calling algorithms for NGS data. To address this issue we developed a crowdsourcing framework, called CrowdVariant, that leverages Google's high-throughput crowdsourcing platform to create a high confidence set of copy number variants for NA24385 (NIST HG002/RM 8391), an Ashkenazim reference sample developed in partnership with the Genome In A Bottle Consortium. In a pilot study we show that crowdsourced classifications, even from non-experts, can be used to accurately assign copy number status to putative CNV calls and thereby identify a high-quality subset of these calls. We then scale our framework genome-wide to identify 1,781 high confidence CNVs, which multiple lines of evidence suggest are a substantial improvement over existing CNV callsets, and are likely to prove useful in benchmarking and improving CNV calling algorithms. Our crowdsourcing methodology may be a useful guide for other genomics applications.

The Pharma Proteomics Project is a precompetitive biopharmaceutical consortium characterizing the plasma proteomic profiles of 54,219 UK Biobank participants. Here we provide a detailed summary of this initiative, including technical and biological validations, insights into proteomic disease signatures, and prediction modelling for various demographic and health indicators. We present comprehensive protein quantitative trait locus (pQTL) mapping of 2,923 proteins that identifies 14,287 primary genetic associations, of which 81% are previously undescribed, alongside ancestry-specific pQTL mapping in non-European individuals. The study provides an updated characterization of the genetic architecture of the plasma proteome, contextualized with projected pQTL discovery rates as sample sizes and proteomic assay coverages increase over time. We offer extensive insights into trans pQTLs across multiple biological domains, highlight genetic influences on ligand–receptor interactions and pathway perturbations across a diverse collection of cytokines and complement networks, and illustrate long-range epistatic effects of ABO blood group and FUT2 secretor status on proteins with gastrointestinal tissue-enriched expression. We demonstrate the utility of these data for drug discovery by extending the genetic proxied effects of protein targets, such as PCSK9, on additional endpoints, and disentangle specific genes and proteins perturbed at loci associated with COVID-19 susceptibility. This public–private partnership provides the scientific community with an open-access proteomics resource of considerable breadth and depth to help to elucidate the biological mechanisms underlying proteo-genomic discoveries and accelerate the development of biomarkers, predictive models and therapeutics1.