Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease.

Summary TP53 is the most commonly mutated gene in human cancer, typically occurring in association with complex cytogenetics and dismal outcomes. Understanding the genetic and non-genetic determinants of TP53- mutation driven clonal evolution and subsequent transformation is a crucial step towards the design of rational therapeutic strategies. Here, we carry out allelic resolution single-cell multi-omic analysis of haematopoietic stem/progenitor cells (HSPC) from patients with a myeloproliferative neoplasm who transform to TP53- mutant secondary acute myeloid leukaemia (AML), a tractable model of TP53 -mutant cancer evolution. All patients showed dominant TP53 ‘ multi-hit’ HSPC clones at transformation, with a leukaemia stem cell transcriptional signature strongly predictive of adverse outcome in independent cohorts, across both TP53- mutant and wild-type AML. Through analysis of serial samples and antecedent TP53 -heterozygous clones, we demonstrate a hitherto unrecognised effect of chronic inflammation, which supressed TP53 wild-type HSPC whilst enhancing the fitness advantage of TP53 mutant cells. Our findings will facilitate the development of risk-stratification, early detection and treatment strategies for TP53 -mutant leukaemia, and are of broader relevance to other cancer types.

Abstract INTRODUCTION Although frontotemporal dementia (FTD) with right anterior temporal lobe (RATL) predominance has been recognized, a uniform description of the syndrome is still missing. This multicenter study aims to establish a cohesive clinical phenotype. METHODS Retrospective clinical data from 18 centers across 12 countries yielded 360 FTD patients with predominant RATL atrophy through initial neuroimaging assessments. RESULTS Common symptoms included mental rigidity/preoccupations (78%), disinhibition/socially inappropriate behavior (74%), naming/word‐finding difficulties (70%), memory deficits (67%), apathy (65%), loss of empathy (65%), and face‐recognition deficits (60%). Real‐life examples unveiled impairments regarding landmarks, smells, sounds, tastes, and bodily sensations (74%). Cognitive test scores indicated deficits in emotion, people, social interactions, and visual semantics however, lacked objective assessments for mental rigidity and preoccupations. DISCUSSION This study cumulates the largest RATL cohort unveiling unique RATL symptoms subdued in prior diagnostic guidelines. Our novel approach, combining real‐life examples with cognitive tests, offers clinicians a comprehensive toolkit for managing these patients. Highlights This project is the first international collaboration and largest reported cohort. Further efforts are warranted for precise nomenclature reflecting neural mechanisms. Our results will serve as a clinical guideline for early and accurate diagnoses.

Abstract Most patients with COVID-19, caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), display neurological symptoms, and respiratory failure in certain cases could be of extra-pulmonary origin. Hypothalamic neural circuits play key roles in sex differences, diabetes, hypertension, obesity and aging, all risk factors for severe COVID-19, besides being connected to olfactory/gustative and brainstem cardiorespiratory centers. Here, human brain gene-expression analyses and immunohistochemistry reveal that the hypothalamus and associated regions express angiotensin-converting enzyme 2 and transmembrane proteinase, serine 2, which mediate SARS-CoV-2 cellular entry, in correlation with genes or pathways involved in physiological functions or viral pathogenesis. A post-mortem patient brain shows viral invasion and replication in both the olfactory bulb and the hypothalamus, while animal studies indicate that sex hormones and metabolic diseases influence this susceptibility.

Abstract Recent studies have suggested that cerebellar and subcortical structures are impacted early in the disease progression of genetic frontotemporal dementia (FTD) due to microtubule-associated protein tau ( MAPT ), progranulin ( GRN ) and chromosome 9 open reading frame 72 ( C9orf72 ). However, the clinical contribution of the structures involved in the cerebello-subcortical circuitry has been understudied in FTD given their potentially central role in cognition and behaviour processes. The present study aims to investigate whether there is an association between the atrophy of the cerebellar and subcortical structures, and neuropsychiatric symptoms (using the revised version of the Cambridge Behavioral Inventory, CBI-R) across genetic mutations and whether this association starts during the preclinical phase of the disease. Our study included 983 participants from the Genetic Frontotemporal dementia Initiative (GENFI) including mutation carriers (n=608) and non-carrier first-degree relatives of known symptomatic carriers (n= 375). Voxel-wise analysis of the thalamus, striatum, globus pallidus, amygdala, and the cerebellum was performed using deformation based morphometry (DBM) and partial least squares analyses (PLS) were used to link morphometry and behavioural symptoms. Our univariate results suggest that in this group of primarily presymptomatic subjects, volume loss in subcortical and cerebellar structure was primarily a function of aging, with only the C9orf72 group showing more pronounced volume loss in the thalamus compared to the non-carrier individuals. PLS analyses demonstrated that the cerebello-subcortical circuitry is related to all neuropsychiatric symptoms from the CBI-R, with significant overlap in brain/behaviour patterns, but also specificity for each genetic group. The biggest differences were in the extent of the cerebellar involvement (larger extent in C9orf72 group) and more prominent amygdalar contribution in the MAPT group. Finally, our findings demonstrated that C9orf72 and MAPT brain scores were related to estimated years before the age of symptom onset (EYO) in a second order relationship highlighting a steeper brain score decline 20 years before expected symptom onset, while GRN brain scores were related to age and not EYO. Overall, these results demonstrated the important role of the subcortical structures and especially of the cerebellum in genetic FTD symptom expression.

Background: Converging evidence suggests that immune-mediated dysfunction plays an important role in the pathogenesis of frontotemporal dementia (FTD). Although genetic studies have shown that immune-associated loci are associated with increased FTD risk, a systematic investigation of genetic overlap between immune-mediated diseases and the spectrum of FTD-related disorders has not been performed. Methods and findings: Using large genome-wide association studies (GWAS) (total n = 192,886 cases and controls) and recently developed tools to quantify genetic overlap/pleiotropy, we systematically identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) jointly associated with 'FTD-related disorders' namely FTD, corticobasal degeneration (CBD), progressive supranuclear palsy (PSP), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) - and one or more immune-mediated diseases including Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC), rheumatoid arthritis (RA), type 1 diabetes (T1D), celiac disease (CeD), and psoriasis (PSOR). We found up to 270-fold genetic enrichment between FTD and RA and comparable enrichment between FTD and UC, T1D, and CeD. In contrast, we found only modest genetic enrichment between any of the immune-mediated diseases and CBD, PSP or ALS. At a conjunction false discovery rate (FDR) < 0.05, we identified numerous FTD-immune pleiotropic SNPs within the human leukocyte antigen (HLA) region on chromosome 6. By leveraging the immune diseases, we also found novel FTD susceptibility loci within LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2), TBKBP1 (TANK-binding kinase 1 Binding Protein 1), and PGBD5 (PiggyBac Transposable Element Derived 5). Functionally, we found that expression of FTD-immune pleiotropic genes (particularly within the HLA region) is altered in postmortem brain tissue from patients with frontotemporal dementia and is enriched in microglia compared to other central nervous system (CNS) cell types. Conclusions: We show considerable immune-mediated genetic enrichment specifically in FTD, particularly within the HLA region. Our genetic results suggest that for a subset of patients, immune dysfunction may contribute to risk for FTD. These findings have potential implications for clinical trials targeting immune dysfunction in patients with FTD.

Late-onset Alzheimers disease (LOAD, onset age > 60 years) is the most prevalent dementia in the elderly, and risk is partially driven by genetics. Many of the loci responsible for this genetic risk were identified by genome-wide association studies (GWAS). To identify additional LOAD risk loci, we performed the largest GWAS to date (89,769 individuals), analyzing both common and rare variants. We confirm 20 previous LOAD risk loci and identify four new genome-wide loci (IQCK, ACE, ADAM10, and ADAMTS1). Pathway analysis of these data implicates the immune system and lipid metabolism, and for the first time tau binding proteins and APP metabolism. These findings show that genetic variants affecting APP and Abeta processing are not only associated with early-onset autosomal dominant AD but also with LOAD. Analysis of AD risk genes and pathways show enrichment for rare variants (P = 1.32 x 10-7) indicating that additional rare variants remain to be identified.

Background: We explored whether the effects of nilvadipine on cognition were influenced by baseline Alzheimer's disease (AD) severity. Methods: Exploratory analyses were performed on the modified intention-to-treat (mITT) dataset (n = 497) of a phase III randomized placebo-controlled trial to examine the response to nilvadipine in very mild, mild and moderate AD subjects. The outcome measures included total and subscale scores of the Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive 12 (ADAS-Cog 12), the Clinical Dementia Rating Scale sum of boxes (CDR-sb) and the AD composite score (ADCOMS), an outcome measure recently developed to detect treatment responses in subjects with prodromal AD. Cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers Aβ38, Aβ40, Aβ42, total tau and P181 tau were measured in a subset of samples (n = 55). Regression analyses were adjusted for potential confounders and effect modifiers in order to examine the interactive effects of nilvadipine and AD severity on cognitive outcomes over 78-weeks. Results: Compared to their respective placebo-controls, nilvadipine-treated, very mild AD subjects showed less decline, whereas moderate AD subjects showed greater decline on the ADAS-Cog 12. Also in very mild AD, a beneficial effect (as measured by ADCOMS), was detected in the nilvadipine treated group. Therapeutic effects of nilvadipine were also observed for a composite memory trait in very mild AD subjects and a composite language trait in mild AD subjects. CSF Aβ42/Aβ40 ratios were increased in mild AD and decreased in moderate AD patients treated with nilvadipine, compared to their respective controls. Conclusion: These data suggest that very mild AD subjects benefited from nilvadipine and that future clinical trials of nilvadipine in this population are required to confirm these findings. Clinical Trial registration ID #NCT02017340