Abstract Estimates from genome-wide association studies (GWAS) represent a combination of the effect of inherited genetic variation (direct effects), demography (population stratification, assortative mating) and genetic nurture from relatives (indirect genetic effects). GWAS using family-based designs can control for demography and indirect genetic effects, but large-scale family datasets have been lacking. We combined data on 159,701 siblings from 17 cohorts to generate population (between-family) and within-sibship (within-family) estimates of genome-wide genetic associations for 25 phenotypes. We demonstrate that existing GWAS associations for height, educational attainment, smoking, depressive symptoms, age at first birth and cognitive ability overestimate direct effects. We show that estimates of SNP-heritability, genetic correlations and Mendelian randomization involving these phenotypes substantially differ when calculated using within-sibship estimates. For example, genetic correlations between educational attainment and height largely disappear. In contrast, analyses of most clinical phenotypes (e.g. LDL-cholesterol) were generally consistent between population and within-sibship models. We also report compelling evidence of polygenic adaptation on taller human height using within-sibship data. Large-scale family datasets provide new opportunities to quantify direct effects of genetic variation on human traits and diseases.

Tobacco smoking is estimated to account for more than 1 million annual deaths in China, and the epidemic continues to increase in men. Large nationwide prospective studies linked to different health records can help to periodically assess disease burden attributed to smoking. We aimed to examine associations of smoking with incidence of and mortality from an extensive range of diseases in China.We analysed data from the prospective China Kadoorie Biobank, which recruited 512 726 adults aged 30-79 years, of whom 210 201 were men and 302 525 were women. Participants who had no major disabilities were identified through local residential records in 100-150 administrative units, which were randomly selected by use of multistage cluster sampling, from each of the ten diverse study areas of China. They were invited and recruited between June 25, 2004, and July 15, 2008. Upon study entry, trained health workers administered a questionnaire assessing detailed smoking behaviours and other key characteristics (eg, sociodemographics, lifestyle, and medical history). Participants were followed up via electronic record linkages to death and disease registries and health insurance databases, from baseline to Jan 1, 2018. During a median 11-year follow-up (IQR 10-12), 285 542 (55·7%) participants were ever hospitalised, 48 869 (9·5%) died, and 5252 (1·0%) were lost to follow-up during the age-at-risk of 35-84 years. Cox regression yielded hazard ratios (HRs) associating smoking with disease incidence and mortality, adjusting for multiple testing.At baseline, 74·3% of men and 3·2% of women (overall 32·4%) ever smoked regularly. During follow-up, 1 137 603 International Classification of Diseases, 10th revision (ICD-10)-coded incident events occurred, involving 476 distinct conditions and 85 causes of death, each with at least 100 cases. Compared with never-regular smokers, ever-regular smokers had significantly higher risks for nine of 18 ICD-10 chapters examined at age-at-risk of 35-84 years. For individual conditions, smokers had significantly higher risks of 56 diseases (50 for men and 24 for women) and 22 causes of death (17 for men and nine for women). Among men, ever-regular smokers had an HR of 1·09 (95% CI 1·08-1·11) for any disease incidence when compared with never-regular smokers, and significantly more episodes and longer duration of hospitalisation, particularly those due to cancer and respiratory diseases. For overall mortality, the HRs were greater in men from urban areas than in men from rural areas (1·50 [1·42-1·58] vs 1·25 [1·20-1·30]). Among men from urban areas who began smoking at younger than 18 years, the HRs were 2·06 (1·89-2·24) for overall mortality and 1·32 (1·27-1·37) for any disease incidence. In this population, 19·6% of male (24·3% of men residing in urban settings and 16·2% of men residing in rural settings) and 2·8% of female deaths were attributed to ever-regular smoking.Among Chinese adults, smoking was associated with higher risks of morbidity and mortality from a wide range of diseases. Among men, the future smoking-attributed disease burden will increase further, highlighting a pressing need for reducing consumption through widespread cessation and uptake prevention.British Heart Foundation, Cancer Research UK, Chinese Ministry of Science and Technology, Kadoorie Charitable Foundation, UK Medical Research Council, National Natural Science Foundation of China, Wellcome Trust.

Previous studies of primarily Western populations have reported contrasting associations of dairy consumption with certain cancers, including a positive association with prostate cancer and inverse associations with colorectal and premenopausal breast cancers. However, there are limited data from China where cancer rates and levels of dairy consumption differ importantly from those in Western populations.The prospective China Kadoorie Biobank study recruited ~0.5 million adults from ten diverse (five urban, five rural) areas across China during 2004-2008. Consumption frequency of major food groups, including dairy products, was collected at baseline and subsequent resurveys, using a validated interviewer-administered laptop-based food frequency questionnaire. To quantify the linear association of dairy intake and cancer risk and to account for regression dilution bias, the mean usual consumption amount for each baseline group was estimated via combining the consumption level at both baseline and the second resurvey. During a mean follow-up of 10.8 (SD 2.0) years, 29,277 incident cancer cases were recorded among the 510,146 participants who were free of cancer at baseline. Cox regression analyses for incident cancers associated with usual dairy intake were stratified by age-at-risk, sex and region and adjusted for cancer family history, education, income, alcohol intake, smoking, physical activity, soy and fresh fruit intake, and body mass index.Overall, 20.4% of participants reported consuming dairy products (mainly milk) regularly (i.e. ≥1 day/week), with the estimated mean consumption of 80.8 g/day among regular consumers and of 37.9 g/day among all participants. There were significant positive associations of dairy consumption with risks of total and certain site-specific cancers, with adjusted HRs per 50 g/day usual consumption being 1.07 (95% CI 1.04-1.10), 1.12 (1.02-1.22), 1.19 (1.01-1.41) and 1.17 (1.07-1.29) for total cancer, liver cancer (n = 3191), female breast cancer (n = 2582) and lymphoma (n=915), respectively. However, the association with lymphoma was not statistically significant after correcting for multiple testing. No significant associations were observed for colorectal cancer (n = 3350, 1.08 [1.00-1.17]) or other site-specific cancers.Among Chinese adults who had relatively lower dairy consumption than Western populations, higher dairy intake was associated with higher risks of liver cancer, female breast cancer and, possibly, lymphoma.

ABSTRACT Common SNPs are predicted to collectively explain 40-50% of phenotypic variation in human height, but identifying the specific variants and associated regions requires huge sample sizes. Here we show, using GWAS data from 5.4 million individuals of diverse ancestries, that 12,111 independent SNPs that are significantly associated with height account for nearly all of the common SNP-based heritability. These SNPs are clustered within 7,209 non-overlapping genomic segments with a median size of ~90 kb, covering ~21% of the genome. The density of independent associations varies across the genome and the regions of elevated density are enriched for biologically relevant genes. In out-of-sample estimation and prediction, the 12,111 SNPs account for 40% of phenotypic variance in European ancestry populations but only ~10%-20% in other ancestries. Effect sizes, associated regions, and gene prioritization are similar across ancestries, indicating that reduced prediction accuracy is likely explained by linkage disequilibrium and allele frequency differences within associated regions. Finally, we show that the relevant biological pathways are detectable with smaller sample sizes than needed to implicate causal genes and variants. Overall, this study, the largest GWAS to date, provides an unprecedented saturated map of specific genomic regions containing the vast majority of common height-associated variants.

Abstract Reduced lung function predicts mortality and is key to the diagnosis of COPD. In a genome-wide association study in 400,102 individuals of European ancestry, we define 279 lung function signals, one-half of which are new. In combination these variants strongly predict COPD in deeply-phenotyped patient populations. Furthermore, the combined effect of these variants showed generalisability across smokers and never-smokers, and across ancestral groups. We highlight biological pathways, known and potential drug targets for COPD and, in phenome-wide association studies, autoimmune-related and other pleiotropic effects of lung function associated variants. This new genetic evidence has potential to improve future preventive and therapeutic strategies for COPD.

Abstract Mantle cell lymphoma (MCL) is an incurable B-cell malignancy with an overall poor prognosis, particularly for patients that progress on targeted therapies. Novel, more durable treatment options are needed for patients with MCL. Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) is overexpressed in MCL and plays an important oncogenic role in this disease via epigenetic and posttranslational modification of cell cycle regulators, DNA repair genes, components of prosurvival pathways, and RNA splicing regulators. The mechanism of targeting PRMT5 in MCL remains incompletely characterized. Here, we report on the antitumor activity of PRMT5 inhibition in MCL using integrated transcriptomics of in vitro and in vivo models of MCL. Treatment with a selective small-molecule inhibitor of PRMT5, PRT-382, led to growth arrest and cell death and provided a therapeutic benefit in xenografts derived from patients with MCL. Transcriptional reprograming upon PRMT5 inhibition led to restored regulatory activity of the cell cycle (p-RB/E2F), apoptotic cell death (p53-dependent/p53-independent), and activation of negative regulators of B-cell receptor-PI3K/AKT signaling (PHLDA3, PTPROt, and PIK3IP1). We propose pharmacologic inhibition of PRMT5 for patients with relapsed/refractory MCL and identify MTAP/CDKN2A deletion and wild-type TP53 as biomarkers that predict a favorable response. Selective targeting of PRMT5 has significant activity in preclinical models of MCL and warrants further investigation in clinical trials.

Abstract Most genome-wide association studies (GWAS) of major depression (MD) have been conducted in samples of European ancestry. Here we report a multi-ancestry GWAS of MD, adding data from 21 studies with 88,316 MD cases and 902,757 controls to previously reported data from individuals of European ancestry. This includes samples of African (36% of effective sample size), East Asian (26%) and South Asian (6%) ancestry and Hispanic/Latinx participants (32%). The multi-ancestry GWAS identified 190 significantly associated loci, 53 of them novel. For previously reported loci from GWAS in European ancestry the power-adjusted transferability ratio was 0.6 in the Hispanic/Latinx group and 0.3 in each of the other groups. Fine-mapping benefited from additional sample diversity: the number of credible sets with ≤5 variants increased from 3 to 12. A transcriptome-wide association study identified 354 significantly associated genes, 205 of them novel. Mendelian Randomisation showed a bidirectional relationship with BMI exclusively in samples of European ancestry. This first multi-ancestry GWAS of MD demonstrates the importance of large diverse samples for the identification of target genes and putative mechanisms.

Abstract Background DNA methylation clocks emerged as a tool to determine biological aging and have been related to mortality and age-related diseases. Little is known about the association of DNA methylation age (DNAm age) with coronary heart disease (CHD), especially in the Asian population. Results Methylation level of baseline blood leukocyte DNA was measured by Infinium Methylation EPIC BeadChip for 491 incident CHD cases and 489 controls in the prospective China Kadoorie Biobank. We calculated the methylation age using a prediction model developed among Chinese. The correlation between chronological age and DNAm age was 0.90. DNA methylation age acceleration (Δage) was defined as the residual of regressing DNA methylation age on the chronological age. After adjustment for multiple risk factors of CHD and cell type proportion, compared with participants in the bottom quartile of Δage, the OR (95% CI) for CHD was 1.84 (1.17, 2.89) for participants in the top quartile. One SD increment in Δage was associated with 30% increased risk of CHD (OR = 1.30; 95% CI 1.09, 1.56; Ptrend = 0.003). The average number of cigarette equivalents consumed per day and waist-to-hip ratio were positively associated with Δage; red meat consumption was negatively associated with Δage, characterized by accelerated aging in those who never or rarely consumed red meat (all P < 0.05). Further mediation analysis revealed that 10%, 5% and 18% of the CHD risk related to smoking, waist-to-hip ratio and never or rarely red meat consumption was mediated through methylation aging, respectively (all P for mediation effect < 0.05). Conclusions We first identified the association between DNAm age acceleration and incident CHD in the Asian population, and provided evidence that unfavorable lifestyle-induced epigenetic aging may play an important part in the underlying pathway to CHD.

ABSTRACT Background Both statins and PCSK9 inhibitors lower blood low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels to reduce risk of cardiovascular events. To assess potential differences between metabolic effects of these two lipid-lowering therapies, we performed detailed lipid and metabolite profiling of a large randomized statin trial, and compared the results with the effects of genetic inhibition of PCSK9, acting as a naturally occurring trial. Methods 228 circulating metabolic measures were quantified by nuclear magnetic resonance spectroscopy, including lipoprotein subclass concentrations and their lipid composition, fatty acids, and amino acids, for 5,359 individuals (2,659 on treatment) in the PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) trial at 6-months post-randomization. The corresponding metabolic measures were analyzed in eight population cohorts (N=72,185) using PCSK9 rs11591147 as an unconfounded proxy to mimic the therapeutic effects of PCSK9 inhibitors. Results Scaled to an equivalent lowering of LDL-C, the effects of genetic inhibition of PCSK9 on 228 metabolic markers were generally consistent with those of statin therapy ( R 2 =0.88). Alterations in lipoprotein lipid composition and fatty acid balance were similar. However, discrepancies were observed for very-low-density lipoprotein (VLDL) lipid measures. For instance, genetic inhibition of PCSK9 showed weaker effects on lowering of VLDL-cholesterol compared with statin therapy (54% vs. 77% reduction, relative to the lowering effect on LDL-C; P =2 × 10 −7 for heterogeneity). Genetic inhibition of PCSK9 showed no robust effects on amino acids, ketones, and a marker of inflammation (GlycA); in contrast, statin treatment lowered GlycA levels. Conclusions Genetic inhibition of PCSK9 results in similar metabolic effects as statin therapy across a detailed lipid and metabolite profile. However, for the same lowering of LDL-C, PCSK9 inhibitors are predicted to be less efficacious than statins at lowering VLDL lipids, which could potentially translate into subtle differences in cardiovascular risk reduction.

Abstract Pancreatic cancer has the lowest survival rate in all types of cancer. Pancreatic cancer patients are often diagnosed at advanced stages. A better therapeutic development for this devastating disease is urgently needed. Receptor for hyaluronan-mediated motility (RHAMM), not expressed in adult pancreas, has been suggested as a prognostic factor and a potential therapeutic target for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and pancreatic neuroendocrine tumor (PNET). In this study, we initially sought to determine whether genetic deletion of RHAMM would slow down pancreatic cancer progression using Rhamm -/- mice. However, we found that Rhamm -/- mice expressed a truncated HMMR Δexon8-16 protein at higher abundance levels than wild-type RHAMM. While HMMR Δexon8-16 did not enable malignant progression of pancreatic intraepithelial neoplasia in p48-Cre ; LSL-KRAS G12D mice, it accelerated the formation of invasive PDAC and shortened the survival of p48-Cre ; LSL-KRAS G12D mice with heterozygous p53 knockout. Kras G12D PDAC mice with homozygous p53 knockout mice died around 10 weeks, and the effect of HMMR Δexon8-16 was not apparent in these mice with short-life span. In addition, HMMR Δexon8-16 shortened the survival of PNET-bearing RIP-Tag mice, which had inactivated p53. In our analysis of TCGA dataset, pancreatic cancer patients with mutant TP53 or loss of one copy of TP53 had higher RHAMM expression, which, combined, predicted worse outcomes. Taken together, by collaborating with dysfunctional p53, high levels of HMMR Δexon8- 16 that lacks the centrosome targeting domain and degrons for interaction with the Anaphase-Promoting Complex (APC) accelerated pancreatic cancer progression.