During rest, brain activity is synchronized between different regions widely distributed throughout the brain, forming functional networks. However, the molecular mechanisms supporting functional connectivity remain undefined. We show that functional brain networks defined with resting-state functional magnetic resonance imaging can be recapitulated by using measures of correlated gene expression in a post mortem brain tissue data set. The set of 136 genes we identify is significantly enriched for ion channels. Polymorphisms in this set of genes significantly affect resting-state functional connectivity in a large sample of healthy adolescents. Expression levels of these genes are also significantly associated with axonal connectivity in the mouse. The results provide convergent, multimodal evidence that resting-state functional networks correlate with the orchestrated activity of dozens of genes linked to ion channel activity and synaptic function.

The resting-state cerebral metabolic rates for glucose of 10 severely depressed patients (seven bipolar and three unipolar) were compared, before and after treatment with tricyclic antidepressants, to those of 10 control subjects of similar age by means of positron emission tomography and the fluorodeoxyglucose method. Significant left-right prefrontal asymmetry was present in the patients before but not after successful treatment, suggesting that medication can reduce this asymmetry. Also, significant hypofrontality and whole-cortex hypometabolism were found in the patients in the depressed state and persisted in the treated state, despite clinical improvement, suggesting that these abnormalities are not state dependent.

Many factors have been proposed as contributors to risk of alcohol abuse, but quantifying their influence has been difficult; here a longitudinal study of a large sample of adolescents and machine learning are used to generate models of predictors of current and future alcohol abuse, assessing the relative contribution of many factors, including life history, individual personality differences, brain structure and genotype. Many factors have been identified as contributors to risk of alcohol abuse but their relative importance has been difficult to quantify. Robert Whelan et al. constructed models of current and future adolescent binge drinking using data from the IMAGEN project, a study of risk-taking behaviour in more than 2,000 teenagers recruited at age 14 from the United Kingdom, Ireland, France and Germany. The authors used machine learning to generate models of predictors of current and future alcohol abuse, assessing the contribution of many factors including life history, individual personality differences, brain structure and genotype. A key finding of the study was that personality factors were, surprisingly, not particularly useful predictors of future alcohol misuse. In contrast, neurodevelopmental immaturity, certain structural and functional indicators in the brain, sexual experience and prenatal alcohol exposure were associated with current and future binge drinking. A comprehensive account of the causes of alcohol misuse must accommodate individual differences in biology, psychology and environment, and must disentangle cause and effect. Animal models1 can demonstrate the effects of neurotoxic substances; however, they provide limited insight into the psycho-social and higher cognitive factors involved in the initiation of substance use and progression to misuse. One can search for pre-existing risk factors by testing for endophenotypic biomarkers2 in non-using relatives; however, these relatives may have personality or neural resilience factors that protect them from developing dependence3. A longitudinal study has potential to identify predictors of adolescent substance misuse, particularly if it can incorporate a wide range of potential causal factors, both proximal and distal, and their influence on numerous social, psychological and biological mechanisms4. Here we apply machine learning to a wide range of data from a large sample of adolescents (n = 692) to generate models of current and future adolescent alcohol misuse that incorporate brain structure and function, individual personality and cognitive differences, environmental factors (including gestational cigarette and alcohol exposure), life experiences, and candidate genes. These models were accurate and generalized to novel data, and point to life experiences, neurobiological differences and personality as important antecedents of binge drinking. By identifying the vulnerability factors underlying individual differences in alcohol misuse, these models shed light on the aetiology of alcohol misuse and suggest targets for prevention.

The extent of structural brain damage and related cognitive deficits has been little described in alcohol-dependent individuals with preserved social functioning. Thus, we investigated the relationship between regional alterations, executive performance, and drinking history. Volumes of gray and white matter were assessed using magnetic resonance imaging voxel-based morphometry in healthy men and in detoxified alcohol-dependent men with good psychosocial functioning. Their executive performance was assessed using neuropsychological tests. Regression analyses were carried out in the regions in which volume differences were detected. Decreases in gray matter were detected bilaterally in alcohol-dependents in the dorsolateral frontal cortex (up to 20% lower), and to a lesser extent in the temporal cortex, insula, thalamus, and cerebellum. Decreases in white matter volume were widespread, being up to 10% in corpus callosum. The degradation of neuropsychological performance correlated with gray matter volume decreases in the frontal lobe, insula, hippocampus, thalami and cerebellum, and with white matter decrease in the brainstem. An early age at first drinking was associated with decreased gray matter volumes in the cerebellum, brainstem (pons), and frontal regions. Regional alteration in gray and white matter volume was associated with impairment of executive function despite preserved social and somatic functioning in detoxified patients. Besides involving frontal regions, these findings are consistent with a cerebello-thalamo-cortical model of impaired executive functions in alcohol-dependent individuals.

Objective: The authors examined whether alterations in the brain’s reward network operate as a mechanism across the spectrum of risk for depression. They then tested whether these alterations are specific to anhedonia as compared with low mood and whether they are predictive of depressive outcomes. Method: Functional MRI was used to collect blood-oxygen-level-dependent (BOLD) responses to anticipation of reward in the monetary incentive task in 1,576 adolescents in a community-based sample. Adolescents with current subthreshold depression and clinical depression were compared with matched healthy subjects. In addition, BOLD responses were compared across adolescents with anhedonia, low mood, or both symptoms, cross-sectionally and longitudinally. Results: Activity in the ventral striatum was reduced in participants with subthreshold and clinical depression relative to healthy comparison subjects. Low ventral striatum activation predicted transition to subthreshold or clinical depression in previously healthy adolescents at 2-year follow-up. Brain responses during reward anticipation decreased in a graded manner between healthy adolescents, adolescents with current or future subthreshold depression, and adolescents with current or future clinical depression. Low ventral striatum activity was associated with anhedonia but not low mood; however, the combined presence of both symptoms showed the strongest reductions in the ventral striatum in all analyses. Conclusions: The findings suggest that reduced striatal activation operates as a mechanism across the risk spectrum for depression. It is associated with anhedonia in healthy adolescents and is a behavioral indicator of positive valence systems, consistent with predictions based on the Research Domain Criteria.

The traditional view that mental disorders are distinct, categorical disorders has been challenged by evidence that disorders are highly comorbid and exist on a continuum (e.g., Caspi et al., 2014; Tackett et al., 2013). The first objective of this study was to use structural equation modeling to model the structure of psychopathology in an adolescent community-based sample (N = 2,144) including conduct disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), oppositional-defiant disorder (ODD), obsessive-compulsive disorder, eating disorders, substance use, anxiety, depression, phobias, and other emotional symptoms, assessed at 16 years. The second objective was to identify common personality and cognitive correlates of psychopathology, assessed at 14 years. Results showed that psychopathology at 16 years fit 2 bifactor models equally well: (a) a bifactor model, reflecting a general psychopathology factor, as well as specific externalizing (representing mainly substance misuse and low ADHD) and internalizing factors; and (b) a bifactor model with a general psychopathology factor and 3 specific externalizing (representing mainly ADHD and ODD), substance use and internalizing factors. The general psychopathology factor was related to high disinhibition/impulsivity, low agreeableness, high neuroticism and hopelessness, high delay-discounting, poor response inhibition and low performance IQ. Substance use was specifically related to high novelty-seeking, sensation-seeking, extraversion, high verbal IQ, and risk-taking. Internalizing psychopathology was specifically related to high neuroticism, hopelessness and anxiety-sensitivity, low novelty-seeking and extraversion, and an attentional bias toward negatively valenced verbal stimuli. Findings reveal several nonspecific or transdiagnostic personality and cognitive factors that may be targeted in new interventions to potentially prevent the development of multiple psychopathologies. (PsycINFO Database Record

Abstract Adolescent subcortical structural brain development might underlie psychopathological symptoms, which often emerge in adolescence. At the same time, sex differences exist in psychopathology, which might be mirrored in underlying sex differences in structural development. However, previous studies showed inconsistencies in subcortical trajectories and potential sex differences. Therefore, we aimed to investigate the subcortical structural trajectories and their sex differences across adolescence using for the first time a single cohort design, the same quality control procedure, software and a general additive mixed modeling approach. We investigated two large European sites from ages 14 to 24 with 503 participants and 1408 total scans from France and Germany as part of the IMAGEN project including four waves of data acquisition. We found significantly larger volumes in males versus females in both sites and across all seven subcortical regions. Sex differences in age-related trajectories were observed across all regions in both sites. Our findings provide further evidence of sex differences in longitudinal adolescent brain development of subcortical regions and thus might eventually support the relationship of underlying brain development and different adolescent psychopathology in boys and girls.

Abstract Genetic factors and socioeconomic (SES) inequalities play a large role in educational attainment, and both have been associated with variations in brain structure and cognition. However, genetics and SES are correlated, and no prior study has assessed their neural associations independently. Here we used polygenic score for educational attainment (EduYears-PGS) as well as SES, in a longitudinal study of 551 adolescents, to tease apart genetic and environmental associations with brain development and cognition. Subjects received a structural MRI scan at ages 14 and 19. At both time-points, they performed three working memory (WM) tasks. SES and EduYears-PGS were correlated (r = 0.27) and had both common and independent associations with brain structure and cognition. Specifically, lower SES was related to less total cortical surface area and lower WM. EduYears-PGS was also related to total cortical surface area, but in addition had a regional association with surface area in the right parietal lobe, a region related to non-verbal cognitive functions, including mathematics, spatial cognition, and WM. SES, but not EduYears-PGS, was related to a change in total cortical surface area from age 14 to 19. This is the first study demonstrating a regional association of EduYears-PGS and the independent prediction of SES on cognitive function and brain development. It suggests that the SES inequalities, in particular parental education, are related to global aspects of cortical development, and exert a persistent influence on brain development during adolescence. Significance statement The influence of socioeconomic (SES) inequalities on brain and cognitive development is a hotly debated topic. However, previous studies have not considered that genetic factors overlap with SES. Here we showed, for the first time, that SES and EduYears-PGS (a score from thousands of genetic markers for educational attainment) have independent associations with both cognition and global cortical surface area in adolescents. EduYears-PGS also had a localized association in the brain: the intraparietal sulcus, a region related to non-verbal intelligence. In contrast, SES had global, but not regional, associations, and these persisted throughout adolescence. This suggests that the influence of SES inequalities is widespread – a result that opposes the current paradigm and can help inform policies in education.

Abstract The prefrontal cortex (PFC) is a highly variable, evolutionarily expanded brain region that is engaged in multiple cognitive processes. The subregions of the PFC mature relatively late compared with other brain regions, and the maturation times vary between these subregions. Among these, the dorsomedial and dorsolateral prefrontal cortex (dmPFC and dlPFC) share a parallel topographic pattern of functional connectivity, while participating in different types of complex behaviors. However, the developmental trajectories of the two areas remain obscure. In this study, we uncovered differences in the developmental trends of the dmPFC and dlPFC. These differences were mainly caused by structural and functional changes in the medial area of the superior frontal gyrus (SFG). The developmentally different arealization patterns were verified using multiple parcellation approaches with multimodal data, including structural magnetic resonance imaging (sMRI), diffusion MRI (dMRI), resting state functional MRI (rfMRI), and a publicly available transcriptomic dataset. Human brain gene expression data was also used to perform downstream analyses, which could inform us about the potential biological mechanisms underlying the developmentally different arealizations. Furthermore, behavioral analyses hinted at the effects of regionalization on ontogeny. In brief, this study revealed a tendency toward a medial-lateral prefrontal division and can provide a fuller understanding of the potential underlying genetic underpinnings as well as of the potential effects on developmental behavior.