Height is a highly heritable, classic polygenic trait with approximately 700 common associated variants identified through genome-wide association studies so far. Here, we report 83 height-associated coding variants with lower minor-allele frequencies (in the range of 0.1–4.8%) and effects of up to 2 centimetres per allele (such as those in IHH, STC2, AR and CRISPLD2), greater than ten times the average effect of common variants. In functional follow-up studies, rare height-increasing alleles of STC2 (giving an increase of 1–2 centimetres per allele) compromised proteolytic inhibition of PAPP-A and increased cleavage of IGFBP-4 in vitro, resulting in higher bioavailability of insulin-like growth factors. These 83 height-associated variants overlap genes that are mutated in monogenic growth disorders and highlight new biological candidates (such as ADAMTS3, IL11RA and NOX4) and pathways (such as proteoglycan and glycosaminoglycan synthesis) involved in growth. Our results demonstrate that sufficiently large sample sizes can uncover rare and low-frequency variants of moderate-to-large effect associated with polygenic human phenotypes, and that these variants implicate relevant genes and pathways. Data from over 700,000 individuals reveal the identity of 83 sequence variants that affect human height, implicating new candidate genes and pathways as being involved in growth. As a highly heritable polygenic trait, human height has provided a model for the genetic analysis of complex traits. So far about 700 common genetic variants have been linked to height through genome-wide association studies, but the role of low-frequency and rare variants has not been systematically explored. Guillaume Lettre, Joel Hirschhorn and colleagues in the GIANT Consortium now report their analysis of coding regions in the genomes of 711,418 individuals. They identify 120 loci newly associated with height, including 32 rare and 51 low-frequency coding variants. They highlight 83 candidate genes with low-frequency height-associated variants and implicate biological pathways with known roles in growth disorders as well as new candidates. Their analyses provide insights into the genomic architecture of human height.

Here 106 genomic loci associated with age at menarche, a marker of puberty timing in females, are identified; these loci show enrichment for genes involved in nuclear hormone receptor function, body mass index, and rare disorders of puberty, and for genes located in imprinted regions, with parent-of-origin specific effects at several loci. The age at which females first experience menstruation, called menarche, is a heritable trait associated with risks for obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease, breast cancer and general mortality. This large-scale genome-wide association study identifies 123 signals at 106 genomic loci associated with age at menarche. New findings include parent-of-origin-specific allelic associations (both maternally and paternally driven) at three imprinted loci and the implication of retinoic acid and GABAB receptor II signalling and lysine-specific histone demethylation. These data bring new insights into the genetic architecture of puberty timing and suggest a model involving thousands of genetic variants. Age at menarche is a marker of timing of puberty in females. It varies widely between individuals, is a heritable trait and is associated with risks for obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease, breast cancer and all-cause mortality1. Studies of rare human disorders of puberty and animal models point to a complex hypothalamic-pituitary-hormonal regulation2,3, but the mechanisms that determine pubertal timing and underlie its links to disease risk remain unclear. Here, using genome-wide and custom-genotyping arrays in up to 182,416 women of European descent from 57 studies, we found robust evidence (P < 5 × 10−8) for 123 signals at 106 genomic loci associated with age at menarche. Many loci were associated with other pubertal traits in both sexes, and there was substantial overlap with genes implicated in body mass index and various diseases, including rare disorders of puberty. Menarche signals were enriched in imprinted regions, with three loci (DLK1-WDR25, MKRN3-MAGEL2 and KCNK9) demonstrating parent-of-origin-specific associations concordant with known parental expression patterns. Pathway analyses implicated nuclear hormone receptors, particularly retinoic acid and γ-aminobutyric acid-B2 receptor signalling, among novel mechanisms that regulate pubertal timing in humans. Our findings suggest a genetic architecture involving at least hundreds of common variants in the coordinated timing of the pubertal transition.

John Perry, Ken Ong and colleagues analyze genotype data on ∼370,000 women and identify 389 independent signals that associate with age at menarche, implicating ∼250 genes. Their analyses suggest causal inverse associations, independent of BMI, between puberty timing and risks for breast and endometrial cancers in women and prostate cancer in men. The timing of puberty is a highly polygenic childhood trait that is epidemiologically associated with various adult diseases. Using 1000 Genomes Project–imputed genotype data in up to ∼370,000 women, we identify 389 independent signals (P < 5 × 10−8) for age at menarche, a milestone in female pubertal development. In Icelandic data, these signals explain ∼7.4% of the population variance in age at menarche, corresponding to ∼25% of the estimated heritability. We implicate ∼250 genes via coding variation or associated expression, demonstrating significant enrichment in neural tissues. Rare variants near the imprinted genes MKRN3 and DLK1 were identified, exhibiting large effects when paternally inherited. Mendelian randomization analyses suggest causal inverse associations, independent of body mass index (BMI), between puberty timing and risks for breast and endometrial cancers in women and prostate cancer in men. In aggregate, our findings highlight the complexity of the genetic regulation of puberty timing and support causal links with cancer susceptibility.

John Perry and colleagues report the results of a large genome-wide association study meta-analysis to identify variants influencing age at natural menopause. They identify 54 independent signals and find enrichment near genes involved in delayed puberty and DNA damage response. Menopause timing has a substantial impact on infertility and risk of disease, including breast cancer, but the underlying mechanisms are poorly understood. We report a dual strategy in ∼70,000 women to identify common and low-frequency protein-coding variation associated with age at natural menopause (ANM). We identified 44 regions with common variants, including two regions harboring additional rare missense alleles of large effect. We found enrichment of signals in or near genes involved in delayed puberty, highlighting the first molecular links between the onset and end of reproductive lifespan. Pathway analyses identified major association with DNA damage response (DDR) genes, including the first common coding variant in BRCA1 associated with any complex trait. Mendelian randomization analyses supported a causal effect of later ANM on breast cancer risk (∼6% increase in risk per year; P = 3 × 10−14), likely mediated by prolonged sex hormone exposure rather than DDR mechanisms.

Genome-wide association studies (GWAS) have identified >250 loci for body mass index (BMI), implicating pathways related to neuronal biology. Most GWAS loci represent clusters of common, noncoding variants from which pinpointing causal genes remains challenging. Here we combined data from 718,734 individuals to discover rare and low-frequency (minor allele frequency (MAF) < 5%) coding variants associated with BMI. We identified 14 coding variants in 13 genes, of which 8 variants were in genes (ZBTB7B, ACHE, RAPGEF3, RAB21, ZFHX3, ENTPD6, ZFR2 and ZNF169) newly implicated in human obesity, 2 variants were in genes (MC4R and KSR2) previously observed to be mutated in extreme obesity and 2 variants were in GIPR. The effect sizes of rare variants are ~10 times larger than those of common variants, with the largest effect observed in carriers of an MC4R mutation introducing a stop codon (p.Tyr35Ter, MAF = 0.01%), who weighed ~7 kg more than non-carriers. Pathway analyses based on the variants associated with BMI confirm enrichment of neuronal genes and provide new evidence for adipocyte and energy expenditure biology, widening the potential of genetically supported therapeutic targets in obesity. Exome-wide analysis identifies rare and low-frequency coding variants associated with body mass index. Gene-based meta-analysis and functional studies implicate 13 genes, eight of which are novel, and neuronal pathways as factors in human obesity.

Obesity is an important component of the pathophysiology of chronic diseases. Identifying epigenetic modifications associated with elevated adiposity, including DNA methylation variation, may point to genomic pathways that are dysregulated in numerous conditions. The Illumina 450K Bead Chip array was used to assay DNA methylation in leukocyte DNA obtained from 2097 African American adults in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Mixed-effects regression models were used to test the association of methylation beta value with concurrent body mass index (BMI) and waist circumference (WC), and BMI change, adjusting for batch effects and potential confounders. Replication using whole-blood DNA from 2377 White adults in the Framingham Heart Study and CD4+ T cell DNA from 991 Whites in the Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network Study was followed by testing using adipose tissue DNA from 648 women in the Multiple Tissue Human Expression Resource cohort. Seventy-six BMI-related probes, 164 WC-related probes and 8 BMI change-related probes passed the threshold for significance in ARIC (P < 1 × 10(-7); Bonferroni), including probes in the recently reported HIF3A, CPT1A and ABCG1 regions. Replication using blood DNA was achieved for 37 BMI probes and 1 additional WC probe. Sixteen of these also replicated in adipose tissue, including 15 novel methylation findings near genes involved in lipid metabolism, immune response/cytokine signaling and other diverse pathways, including LGALS3BP, KDM2B, PBX1 and BBS2, among others. Adiposity traits are associated with DNA methylation at numerous CpG sites that replicate across studies despite variation in tissue type, ethnicity and analytic approaches.

The link between DNA methylation, obesity, and adiposity-related diseases in the general population remains uncertain.We conducted an association study of body mass index (BMI) and differential methylation for over 400,000 CpGs assayed by microarray in whole-blood-derived DNA from 3,743 participants in the Framingham Heart Study and the Lothian Birth Cohorts, with independent replication in three external cohorts of 4,055 participants. We examined variations in whole blood gene expression and conducted Mendelian randomization analyses to investigate the functional and clinical relevance of the findings. We identified novel and previously reported BMI-related differential methylation at 83 CpGs that replicated across cohorts; BMI-related differential methylation was associated with concurrent changes in the expression of genes in lipid metabolism pathways. Genetic instrumental variable analysis of alterations in methylation at one of the 83 replicated CpGs, cg11024682 (intronic to sterol regulatory element binding transcription factor 1 [SREBF1]), demonstrated links to BMI, adiposity-related traits, and coronary artery disease. Independent genetic instruments for expression of SREBF1 supported the findings linking methylation to adiposity and cardiometabolic disease. Methylation at a substantial proportion (16 of 83) of the identified loci was found to be secondary to differences in BMI. However, the cross-sectional nature of the data limits definitive causal determination.We present robust associations of BMI with differential DNA methylation at numerous loci in blood cells. BMI-related DNA methylation and gene expression provide mechanistic insights into the relationship between DNA methylation, obesity, and adiposity-related diseases.

André Uitterlinden and colleagues report loci at 9q31.2 and LIN28B associated with age at menarche from a meta-analysis of genome-wide association studies including 17,510 females from eight different population-based cohorts. We conducted a meta-analysis of genome-wide association data to detect genes influencing age at menarche in 17,510 women. The strongest signal was at 9q31.2 (P = 1.7 × 10−9), where the nearest genes include TMEM38B, FKTN, FSD1L, TAL2 and ZNF462. The next best signal was near the LIN28B gene (rs7759938; P = 7.0 × 10−9), which also influences adult height. We provide the first evidence for common genetic variants influencing female sexual maturation.

We conducted an epigenome-wide association study on obesity-related traits. We used data from 2 prospective, population-based cohort studies: the Rotterdam Study (RS) (2006–2013) and the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study (1990–1992). We used the RS (n = 1,450) as the discovery panel and the ARIC Study (n = 2,097) as the replication panel. Linear mixed-effect models were used to assess the cross-sectional associations between genome-wide DNA methylation in leukocytes and body mass index (BMI) and waist circumference (WC), adjusting for sex, age, smoking, leukocyte proportions, array number, and position on array. The latter 2 variables were modeled as random effects. Fourteen 5′-C-phosphate-G-3′ (CpG) sites were associated with BMI and 26 CpG sites with WC in the RS after Bonferroni correction (P < 1.07 × 10−7), of which 12 and 13 CpGs were replicated in the ARIC Study, respectively. The most significant novel CpGs were located on the Musashi RNA binding protein 2 gene (MSI2; cg21139312) and the leucyl-tRNA synthetase 2, mitochondrial gene (LARS2; cg18030453) and were associated with both BMI and WC. CpGs at BRDT, PSMD1, IFI44L, MAP1A, and MAP3K5 were associated with BMI. CpGs at LGALS3BP, MAP2K3, DHCR24, CPSF4L, and TMEM49 were associated with WC. We report novel associations between methylation at MSI2 and LARS2 and obesity-related traits. These results provide further insight into mechanisms underlying obesity-related traits, which can enable identification of new biomarkers in obesity-related chronic diseases.

Background: DNA methylation patterns associated with habitual diet have not been well studied. Methods: Diet quality was characterized using a Mediterranean-style diet score and the Alternative Healthy Eating Index score. We conducted ethnicity-specific and trans-ethnic epigenome-wide association analyses for diet quality and leukocyte-derived DNA methylation at over 400 000 CpGs (cytosine-guanine dinucleotides) in 5 population-based cohorts including 6662 European ancestry, 2702 African ancestry, and 360 Hispanic ancestry participants. For diet-associated CpGs identified in epigenome-wide analyses, we conducted Mendelian randomization (MR) analysis to examine their relations to cardiovascular disease risk factors and examined their longitudinal associations with all-cause mortality. Results: We identified 30 CpGs associated with either Mediterranean-style diet score or Alternative Healthy Eating Index, or both, in European ancestry participants. Among these CpGs, 12 CpGs were significantly associated with all-cause mortality (Bonferroni corrected P <1.6×10 −3 ). Hypermethylation of cg18181703 ( SOCS3 ) was associated with higher scores of both Mediterranean-style diet score and Alternative Healthy Eating Index and lower risk for all-cause mortality ( P =5.7×10 −15 ). Ten additional diet-associated CpGs were nominally associated with all-cause mortality ( P <0.05). MR analysis revealed 8 putatively causal associations for 6 CpGs with 4 cardiovascular disease risk factors (body mass index, triglycerides, high-density lipoprotein cholesterol concentrations, and type 2 diabetes mellitus; Bonferroni corrected MR P <4.5×10 −4 ). For example, hypermethylation of cg11250194 ( FADS2 ) was associated with lower triglyceride concentrations (MR, P =1.5×10 −14 ).and hypermethylation of cg02079413 ( SNORA54 ; NAP1L4 ) was associated with body mass index (corrected MR, P =1×10 −6 ). Conclusions: Habitual diet quality was associated with differential peripheral leukocyte DNA methylation levels of 30 CpGs, most of which were also associated with multiple health outcomes, in European ancestry individuals. These findings demonstrate that integrative genomic analysis of dietary information may reveal molecular targets for disease prevention and treatment.