High-coverage sequencing of 79 (wild and captive) individuals representing all six non-human great ape species has identified over 88 million single nucleotide polymorphisms providing insight into ape genetic variation and evolutionary history and enabling comparison with human genetic diversity. In an effort to provide insights into great ape genetic variation, the authors sequence 79 wild- and captive-born individuals from across all six great ape species and seven subspecies. Their data and analyses shed light on population structure and gene flow, inbreeding, inferred dynamics of effective population sizes and the differences in the rate of gene loss among the great apes. This new catalogue of great ape genome diversity provides a valuable resource for evolutionary and conservation studies. Most great ape genetic variation remains uncharacterized1,2; however, its study is critical for understanding population history3,4,5,6, recombination7, selection8 and susceptibility to disease9,10. Here we sequence to high coverage a total of 79 wild- and captive-born individuals representing all six great ape species and seven subspecies and report 88.8 million single nucleotide polymorphisms. Our analysis provides support for genetically distinct populations within each species, signals of gene flow, and the split of common chimpanzees into two distinct groups: Nigeria–Cameroon/western and central/eastern populations. We find extensive inbreeding in almost all wild populations, with eastern gorillas being the most extreme. Inferred effective population sizes have varied radically over time in different lineages and this appears to have a profound effect on the genetic diversity at, or close to, genes in almost all species. We discover and assign 1,982 loss-of-function variants throughout the human and great ape lineages, determining that the rate of gene loss has not been different in the human branch compared to other internal branches in the great ape phylogeny. This comprehensive catalogue of great ape genome diversity provides a framework for understanding evolution and a resource for more effective management of wild and captive great ape populations.

INTRODUCTION The brain is responsible for cognition, behavior, and much of what makes us uniquely human. The development of the brain is a highly complex process, and this process is reliant on precise regulation of molecular and cellular events grounded in the spatiotemporal regulation of the transcriptome. Disruption of this regulation can lead to neuropsychiatric disorders. RATIONALE The regulatory, epigenomic, and transcriptomic features of the human brain have not been comprehensively compiled across time, regions, or cell types. Understanding the etiology of neuropsychiatric disorders requires knowledge not just of endpoint differences between healthy and diseased brains but also of the developmental and cellular contexts in which these differences arise. Moreover, an emerging body of research indicates that many aspects of the development and physiology of the human brain are not well recapitulated in model organisms, and therefore it is necessary that neuropsychiatric disorders be understood in the broader context of the developing and adult human brain. RESULTS Here we describe the generation and analysis of a variety of genomic data modalities at the tissue and single-cell levels, including transcriptome, DNA methylation, and histone modifications across multiple brain regions ranging in age from embryonic development through adulthood. We observed a widespread transcriptomic transition beginning during late fetal development and consisting of sharply decreased regional differences. This reduction coincided with increases in the transcriptional signatures of mature neurons and the expression of genes associated with dendrite development, synapse development, and neuronal activity, all of which were temporally synchronous across neocortical areas, as well as myelination and oligodendrocytes, which were asynchronous. Moreover, genes including MEF2C , SATB2 , and TCF4 , with genetic associations to multiple brain-related traits and disorders, converged in a small number of modules exhibiting spatial or spatiotemporal specificity. CONCLUSION We generated and applied our dataset to document transcriptomic and epigenetic changes across human development and then related those changes to major neuropsychiatric disorders. These data allowed us to identify genes, cell types, gene coexpression modules, and spatiotemporal loci where disease risk might converge, demonstrating the utility of the dataset and providing new insights into human development and disease. Spatiotemporal dynamics of human brain development and neuropsychiatric risks. Human brain development begins during embryonic development and continues through adulthood (top). Integrating data modalities (bottom left) revealed age- and cell type–specific properties and global patterns of transcriptional dynamics, including a late fetal transition (bottom middle). We related the variation in gene expression (brown, high; purple, low) to regulatory elements in the fetal and adult brains, cell type–specific signatures, and genetic loci associated with neuropsychiatric disorders (bottom right; gray circles indicate enrichment for corresponding features among module genes). Relationships depicted in this panel do not correspond to specific observations. CBC, cerebellar cortex; STR, striatum; HIP, hippocampus; MD, mediodorsal nucleus of thalamus; AMY, amygdala.

We have produced gene expression profiles of all 302 neurons of the C. elegans nervous system that match the single-cell resolution of its anatomy and wiring diagram. Our results suggest that individual neuron classes can be solely identified by combinatorial expression of specific gene families. For example, each neuron class expresses distinct codes of ∼23 neuropeptide genes and ∼36 neuropeptide receptors, delineating a complex and expansive “wireless” signaling network. To demonstrate the utility of this comprehensive gene expression catalog, we used computational approaches to (1) identify cis-regulatory elements for neuron-specific gene expression and (2) reveal adhesion proteins with potential roles in process placement and synaptic specificity. Our expression data are available at https://cengen.org and can be interrogated at the web application CengenApp. We expect that this neuron-specific directory of gene expression will spur investigations of underlying mechanisms that define anatomy, connectivity, and function throughout the C. elegans nervous system.

A complete pre-agricultural European human genome from a ∼7,000-year-old Mesolithic skeleton suggests the existence of a common genomic signature across western and central Eurasia from the Upper Paleolithic to the Mesolithic, and ancestral alleles in several skin pigmentation genes suggest that the light skin of modern Europeans was not yet ubiquitous in Mesolithic times. The emergence of agriculture is thought to have caused many of the evolutionary changes in human physiology evident in the fossil record. Precisely which changes it is hard to say in the absence of a baseline — a record of human physiology just before the advent of farming. We may now have that in the form of a genome of a Mesolithic hunter-gatherer from Spain, described by Carles Lalueza-Fox and colleagues this week. The genes of this male, who lived around 7,000 years ago, had more in common with ancient genomes from Siberia than with other Europeans, suggesting a wide if thinly spread genetic continuity across Eurasia. He would have been lactose intolerant and less able to digest starchy foods than Neolithic farming people, suggesting that these changes came in with agriculture. He would also have had the unusual combination of dark skin and blue eyes, suggesting that in Mesolithic times, the transition to a lighter, more modern European skin tone was incomplete and that changes in eye colour came first. Ancient genomic sequences have started to reveal the origin and the demographic impact of farmers from the Neolithic period spreading into Europe1,2,3. The adoption of farming, stock breeding and sedentary societies during the Neolithic may have resulted in adaptive changes in genes associated with immunity and diet4. However, the limited data available from earlier hunter-gatherers preclude an understanding of the selective processes associated with this crucial transition to agriculture in recent human evolution. Here we sequence an approximately 7,000-year-old Mesolithic skeleton discovered at the La Braña-Arintero site in León, Spain, to retrieve a complete pre-agricultural European human genome. Analysis of this genome in the context of other ancient samples suggests the existence of a common ancient genomic signature across western and central Eurasia from the Upper Paleolithic to the Mesolithic. The La Braña individual carries ancestral alleles in several skin pigmentation genes, suggesting that the light skin of modern Europeans was not yet ubiquitous in Mesolithic times. Moreover, we provide evidence that a significant number of derived, putatively adaptive variants associated with pathogen resistance in modern Europeans were already present in this hunter-gatherer.

INTRODUCTION Improved understanding of how the developing human nervous system differs from that of closely related nonhuman primates is fundamental for teasing out human-specific aspects of behavior, cognition, and disorders. RATIONALE The shared and unique functional properties of the human nervous system are rooted in the complex transcriptional programs governing the development of distinct cell types, neural circuits, and regions. However, the precise molecular mechanisms underlying shared and unique features of the developing human nervous system have been only minimally characterized. RESULTS We generated complementary tissue-level and single-cell transcriptomic datasets from up to 16 brain regions covering prenatal and postnatal development in humans and rhesus macaques ( Macaca mulatta ), a closely related species and the most commonly studied nonhuman primate. We created and applied TranscriptomeAge and TempShift algorithms to age-match developing specimens between the species and to more rigorously identify temporal differences in gene expression within and across the species. By analyzing regional and temporal patterns of gene expression in both the developing human and macaque brain, and comparing these patterns to a complementary dataset that included transcriptomic information from the adult chimpanzee, we identified shared and divergent transcriptomic features of human brain development. Furthermore, integration with single-cell and single-nucleus transcriptomic data covering prenatal and adult periods of both species revealed that the developmental divergence between humans and macaques can be traced to distinct cell types enriched in different developmental times and brain regions, including the prefrontal cortex, a region of the brain associated with distinctly human aspects of cognition and behavior. We found two phases of prominent species differences: embryonic to late midfetal development and adolescence/young adulthood. This evolutionary cup-shaped or hourglass-like pattern, with high divergence in prenatal development and adolescence/young adulthood and lower divergence in early postnatal development, resembles the developmental cup-shaped pattern described in the accompanying study by Li et al . Even though the developmental (ontogenetic) and evolutionary (phylogenetic) patterns have similar profiles, the overlap of genes driving these two patterns is not substantial, indicating the existence of different molecular mechanisms and constraints for regional specification and species divergence. Notably, we also identified numerous genes and gene coexpression modules exhibiting human-distinct patterns in either temporal (heterochronic) or spatial (heterotopic) gene expression, as well as genes with human-distinct developmental expression, linked to autism spectrum disorder, schizophrenia, and other neurological or psychiatric diseases. This finding potentially suggests mechanistic underpinnings of these disorders. CONCLUSION Our study provides insights into the evolution of gene expression in the developing human brain and may shed some light on potentially human-specific underpinnings of certain neuropsychiatric disorders. Concerted ontogenetic and phylogenetic transcriptomic divergence in human and macaque brain. Left: Human and macaque brain regions spanning both prenatal and postnatal development were age-matched using TranscriptomeAge. Right: Phylogenetic transcriptomic divergence between humans and macaques resembles the developmental (ontogenetic) cup-shaped pattern of each species, with high divergence in prenatal development and adolescence/young adulthood and lower divergence during the early postnatal period (from perinatal to adolescence). Single-cell transcriptomics revealed shared and divergent transcriptomic features of distinct cell types.

Lipid rafts are cholesterol- and sphingomyelin-enriched microdomains that provide a highly saturated and viscous physico-chemical microenvironment to promote protein-lipid and protein-protein interactions. We purified lipid rafts from human frontal cortex from normal, early motor stages of Parkinson’s disease (PD) and incidental Parkinson’s disease (iPD) subjects and analyzed their lipid composition. We observed that lipid rafts from PD and iPD cortices exhibit dramatic reductions in their contents of n-3 and n-6 long-chain polyunsaturated fatty acids, especially docosahexaenoic acid (22:6-n3) and arachidonic acid (20:4n-6). Also, saturated fatty acids (16:0 and 18:0) were significantly higher than in control brains. Paralleling these findings, unsaturation and peroxidability indices were considerably reduced in PD and iPD lipid rafts. Lipid classes were also affected in PD and iPD lipid rafts. Thus, phosphatidylserine and phosphatidylinositol were increased in PD and iPD, whereas cerebrosides and sulfatides and plasmalogen levels were considerably diminished. Our data pinpoint a dramatic increase in lipid raft order due to the aberrant biochemical structure in PD and iPD and indicate that these abnormalities of lipid rafts in the frontal cortex occur at early stages of PD pathology. The findings correlate with abnormal lipid raft signaling and cognitive decline observed during the development of these neurodegenerative disorders.

Lipid rafts are membrane microdomains intimately associated with cell signaling. These biochemical microstructures are characterized by their high contents of sphingolipids, cholesterol and saturated fatty acids and a reduced content of polyunsaturat

The hippocampal-entorhinal system supports cognitive functions, has lifelong neurogenic capabilities in many species, and is selectively vulnerable to Alzheimer’s disease. To investigate neurogenic potential and cellular diversity, we profiled single-nucleus transcriptomes in five hippocampal-entorhinal subregions in humans, macaques, and pigs. Integrated cross-species analysis revealed robust transcriptomic and histologic signatures of neurogenesis in the adult mouse, pig, and macaque but not humans. Doublecortin (DCX), a widely accepted marker of newly generated granule cells, was detected in diverse human neurons, but it did not define immature neuron populations. To explore species differences in cellular diversity and implications for disease, we characterized subregion-specific, transcriptomically defined cell types and transitional changes from the three-layered archicortex to the six-layered neocortex. Notably, METTL7B defined subregion-specific excitatory neurons and astrocytes in primates, associated with endoplasmic reticulum and lipid droplet proteins, including Alzheimer’s disease-related proteins. This resource reveals cell-type- and species-specific properties shaping hippocampal-entorhinal neurogenesis and function.

Abstract A single neuron and its synapses define the fundamental structural motif of the brain but the underlying gene expression programs that specify individual neuron types are poorly understood. To address this question in a model organism, we have produced a gene expression profile of >90% of the individual neuron classes in the C. elegans nervous system, an ensemble of neurons for which both the anatomy and connectivity are uniquely defined at single cell resolution. We generated single cell transcriptomes for 52,412 neurons that resolve as clusters corresponding to 109 of the canonical 118 neuron classes in the mature hermaphrodite nervous system. Detailed analysis revealed molecular signatures that further subdivide identified classes into specific neuronal subtypes. Notably, neuropeptide-related genes are often differentially expressed between subtypes of the given neuron class which points to distinct functional characteristics. All of these data are publicly available at our website ( http://www.cengen.org ) and can be interrogated at the web application SCeNGEA ( https://cengen.shinyapps.io/SCeNGEA ). We expect that this gene expression catalog will spur the goal of delineating the underlying mechanisms that define the developmental lineage, detailed anatomy, synaptic connectivity and function of each type of C. elegans neuron.

Summary Nervous systems are constructed from a deep repertoire of neuron types but the underlying gene expression programs that specify individual neuron identities are poorly understood. To address this deficit, we have produced an expression profile of all 302 neurons of the C. elegans nervous system that matches the single cell resolution of its anatomy and wiring diagram. Our results suggest that individual neuron classes can be solely identified by combinatorial expression of specific gene families. For example, each neuron class expresses unique codes of ∼23 neuropeptide-encoding genes and ∼36 neuropeptide receptors thus pointing to an expansive “wireless” signaling network. To demonstrate the utility of this uniquely comprehensive gene expression catalog, we used computational approaches to (1) identify cis-regulatory elements for neuron-specific gene expression across the nervous system and (2) reveal adhesion proteins with potential roles in synaptic specificity and process placement. These data are available at cengen.org and can be interrogated at the web application CengenApp. We expect that this neuron-specific directory of gene expression will spur investigations of underlying mechanisms that define anatomy, connectivity and function throughout the C. elegans nervous system.