Trypanosoma brucei is an extracellular parasite that causes sleeping sickness. In mammalian hosts, trypanosomes are thought to exist in two major niches: early in infection, they populate the blood; later, they breach the blood-brain barrier. Working with a well-established mouse model, we discovered that adipose tissue constitutes a third major reservoir for T. brucei. Parasites from adipose tissue, here termed adipose tissue forms (ATFs), can replicate and were capable of infecting a naive animal. ATFs were transcriptionally distinct from bloodstream forms, and the genes upregulated included putative fatty acid β-oxidation enzymes. Consistent with this, ATFs were able to utilize exogenous myristate and form β-oxidation intermediates, suggesting that ATF parasites can use fatty acids as an external carbon source. These findings identify the adipose tissue as a niche for T. brucei during its mammalian life cycle and could potentially explain the weight loss associated with sleeping sickness.

Caloric restriction (CR) prolongs life span, yet the mechanisms by which it does so remain poorly understood. Under CR, mice self-impose chronic cycles of 2-hour feeding and 22-hour fasting, raising the question of if it is calories, fasting, or time of day that is the cause of this increased life span. We show here that 30% CR was sufficient to extend the life span by 10%; however, a daily fasting interval and circadian alignment of feeding acted together to extend life span by 35% in male C57BL/6J mice. These effects were independent of body weight. Aging induced widespread increases in gene expression associated with inflammation and decreases in the expression of genes encoding components of metabolic pathways in liver from ad libitum-fed mice. CR at night ameliorated these aging-related changes. Our results show that circadian interventions promote longevity and provide a perspective to further explore mechanisms of aging.

Abstract The protozoan parasite Trypanosoma brucei evades clearance by the host immune system through antigenic variation of its dense variant surface glycoprotein (VSG) coat, periodically “switching” expression of the VSG using a large genomic repertoire of VSG-encoding genes 1–6 . Studies of antigenic variation in vivo have focused near exclusively on parasites in the bloodstream 5,7,8 , but recent work has shown that many, if not most, parasites reside in the interstitial spaces of tissues 9–13 . We sought to explore the dynamics of antigenic variation in extravascular parasite populations using VSG-seq 7 , a high-throughput sequencing approach for profiling VSGs expressed in populations of T. brucei . Here we show that tissues, not the blood, are the primary reservoir of antigenic diversity during T. brucei infection, with more than 85% of VSGs found exclusively within extravascular spaces. We found that this increased diversity is correlated to slower parasite clearance in tissue spaces. Together, these data support a model in which the slower immune response in extravascular spaces provides more time to generate the antigenic diversity needed to maintain a chronic infection. Our findings reveal the important role that extravascular spaces can play in pathogen diversification.

Malaria transmission begins when infected female

Extended food consumption during the rest period perturbs the phase relationship between circadian clocks in the periphery and the brain, leading to adverse health effects. Beyond the liver, how metabolic organs respond to a timed hypocaloric diet is largely unexplored. We investigated how feeding schedules impacted circadian gene expression in epididymal white and brown adipose tissue (eWAT and BAT) compared to the liver and hypothalamus. We restricted food to either daytime or nighttime in C57BL/6J male mice, with or without caloric restriction. Unlike the liver and eWAT, rhythmic clock genes in the BAT remained insensitive to feeding time, similar to the hypothalamus. We uncovered an internal split within the BAT in response to conflicting environmental cues, displaying inverted oscillations on a subset of metabolic genes without modifying its local core circadian machinery. Integrating tissue-specific responses on circadian transcriptional networks with metabolic outcomes may help elucidate the mechanism underlying the health burden of eating at unusual times.