ABSTRACT The pubertal period involves dynamic white matter development. This period also corresponds with rapid gains in higher cognitive functions including attention, as well as increased risk of developing mental health difficulties. This longitudinal study comprised children aged 9-13 years (n=130). Diffusion magnetic resonance imaging (dMRI) data were acquired (b=2800 s/mm 2 , 60 directions) at two time-points. We derived measures of fibre density and morphology using the fixel-based analysis framework and performed a tract-based mixed-effects modelling analysis to understand patterns of white matter development with respect to age, pubertal stage, attentional difficulties, and internalising and externalising problems. We observed significant increases in apparent fibre density across a large number of white matter pathways, including major association and commissural pathways. We observed a linear relationship between fibre density and morphology with pubertal stage, in the right superior longitudinal fasciculus and in the right inferior longitudinal fasciculus. In terms of symptom severity, fibre density was positively associated with attentional dysfunction in the right uncinate fasciculus. Overall, white matter development across ages 9-13 years involved the expansion of major white matter fibre pathways, with key right-lateralised association pathways linked with pubertal development and attentional difficulties.

Abstract The brain undergoes extensive structural changes during adolescence, concurrent to puberty-related physical and hormonal changes. While animal research suggests these biological processes are related to one another, our knowledge of brain development in humans is largely based on age-related processes. Thus, the current study characterized puberty-related changes in human brain structure, by combining data from two longitudinal neuroimaging cohorts. Beyond normative changes in cortical thickness, we examined whether individual differences in the rate of pubertal maturation (or “pubertal tempo”) was associated with variations in cortical trajectories. Participants (N = 192; scans = 366) completed up to three waves of MRI assessments between 8.5 and 14.5 years of age, as well as questionnaire assessments of pubertal stage at each wave. Generalized additive mixture models were used to characterize trajectories of cortical development. Results revealed widespread linear puberty-related changes across much of the cortex. Many of these changes, particularly within the frontal and parietal cortices, were independent of age-related development. Males exhibiting faster pubertal tempo demonstrated greater thinning in the precuneus and frontal cortices than same-aged and -sex peers. Findings suggest that the unique influence of puberty on cortical development may be more extensive than previously identified, and also emphasize important individual differences in the coupling of these developmental processes.

Abstract Only a small number of studies have assessed structural differences between the two hemispheres during childhood and adolescence. However, the existing findings lack consistency or are restricted to a particular brain region, a specific brain feature, or a relatively narrow age range. Here, we investigated associations between brain asymmetry and age as well as sex in one of the largest pediatric samples to date ( n = 4265), aged 1–18 years, scanned at 69 sites participating in the ENIGMA (Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) consortium. Our study revealed that significant brain asymmetries already exist in childhood, but their magnitude and direction depend on the brain region examined and the morphometric measurement used (cortical volume or thickness, regional surface area, or subcortical volume). With respect to effects of age, some asymmetries became weaker over time while others became stronger; sometimes they even reversed direction. With respect to sex differences, the total number of regions exhibiting significant asymmetries was larger in females than in males, while the total number of measurements indicating significant asymmetries was larger in males (as we obtained more than one measurement per cortical region). The magnitude of the significant asymmetries was also greater in males. However, effect sizes for both age effects and sex differences were small. Taken together, these findings suggest that cerebral asymmetries are an inherent organizational pattern of the brain that manifests early in life. Overall, brain asymmetry appears to be relatively stable throughout childhood and adolescence, with some differential effects in males and females.

Hemispheric asymmetry is a cardinal feature of human brain organization. Altered brain asymmetry has also been linked to some cognitive and neuropsychiatric disorders. Here the ENIGMA consortium presents the largest ever analysis of cerebral cortical asymmetry and its variability across individuals. Cortical thickness and surface area were assessed in MRI scans of 17,141 healthy individuals from 99 datasets worldwide. Results revealed widespread asymmetries at both hemispheric and regional levels, with a generally thicker cortex but smaller surface area in the left hemisphere relative to the right. Regionally, asymmetries of cortical thickness and/or surface area were found in the inferior frontal gyrus, transverse temporal gyrus, parahippocampal gyrus, and entorhinal cortex. These regions are involved in lateralized functions, including language and visuospatial processing. In addition to population-level asymmetries, variability in brain asymmetry was related to sex, age, and brain size (indexed by intracranial volume). Interestingly, we did not find significant associations between asymmetries and handedness. Finally, with two independent pedigree datasets (N = 1,443 and 1,113, respectively), we found several asymmetries showing modest but highly reliable heritability. The structural asymmetries identified, and their variabilities and heritability provide a reference resource for future studies on the genetic basis of brain asymmetry and altered laterality in cognitive, neurological, and psychiatric disorders.

Purpose: The corpus callosum is integral to the central nervous system, and continually develops with age by virtue of increasing axon diameter and ongoing myelination. Magnetic resonance imaging (MRI) techniques offer a means to disentangle these two aspects of white matter development. We investigate the profile of microstructural metrics across the corpus callosum, and assess the impact of age, sex and pubertal development on these processes. Methods: This study made use of two independent paediatric populations. Multi-shell diffusion MRI data were analysed to produce a suite of diffusion tensor imaging (DTI), neurite orientation density and dispersion imaging (NODDI), and apparent fibre density (AFD) metrics. A multivariate profile analysis was performed for each diffusion metric across 10 subdivisions of the corpus callosum. Results: All diffusion metrics significantly varied across the length of the corpus callosum. AFD exhibited a strong relationship with age across the corpus callosum (partial η2 = .65), particularly in the posterior body of the corpus callosum (partial η2 = .72). In addition, females had significantly higher AFD compared with males, most markedly in the anterior splenium (partial η2 = .14) and posterior genu (partial η2 = .13). Age-matched pubertal group differences were localised to the splenium. Conclusion: We present evidence of a strong relationship between apparent fibre density and age, sex, and puberty during development. These results are consistent with ex vivo studies of fibre morphology, providing insights into the dynamics of axonal development in childhood and adolescence using diffusion MRI.

Abstract Childhood conduct problems are an important public health issue as these children are at-risk of adverse outcomes. Studies using diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) have found that conduct problems in adults are characterised by abnormal white-matter microstructure within a range of white matter pathways underpinning socio-emotional processing, while evidence within children and adolescents has been less conclusive based on non-specific diffusion tensor imaging metrics. Fixel-based analysis (FBA) provides measures of fibre density and morphology that are more sensitive to developmental changes in white matter microstructure. The current study used FBA to investigate whether childhood conduct problems were related both cross-sectionally and longitudinally to microstructural alterations within the fornix, inferior fronto-occipital fasciculus (IFOF), inferior longitudinal fasciculus (ILF), superior longitudinal fasciculus (SLF), and the uncinate fasciculus (UF). dMRI data was obtained for 130 children across two time-points in a community sample with high levels of externalising difficulties (age: time-point 1 = 9.47 – 11.86 years, time-point 2 = 10.67 −13.45 years). Conduct problems were indexed at each time-point using the Conduct Problems subscale of the parent-informant Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ). Conduct problems were related to lower fibre density in the fornix at both time-points, and in the ILF at time-point 2. We also observed lower fibre cross-section in the UF at time-point 1. The change in conduct problems did not predict longitudinal changes in white-matter microstructure across time-points. The current study suggests that childhood conduct problems are related to reduced fibre-specific microstructure within white matter fibre pathways implicated in socio-emotional functioning.

Abstract Working memory deficits are common in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and depression, two common neurodevelopmental disorders with overlapping cognitive profiles but distinct clinical presentation. Multivariate techniques have previously been utilized to understand working memory processes in functional brain networks in healthy adults, but have not yet been applied to investigate how working memory processes within the same networks differ within typical and atypical developing populations. We used multivariate pattern analysis (MVPA) to identify whether brain networks discriminated between spatial vs. verbal working memory processes in ADHD and Persistent Depressive Disorder (PDD). 36 male clinical participants and 19 typically developing (TD) boys participated in a fMRI scan while completing a verbal and a spatial working memory task. Within a priori functional brain networks (frontoparietal, default mode, salience) the TD group demonstrated differential response patterns to verbal and spatial working memory. The PDD group showed weaker differentiation than TD, with lower classification accuracies observed in primarily the left frontoparietal network. The neural profiles of the ADHD and PDD differed specifically in the SN where the ADHD group’s neural profile suggests significantly less specificity in neural representations of spatial and verbal working memory. We highlight within-group classification as an innovative tool for understanding the neural mechanisms of how cognitive processes may deviate in clinical disorders, an important intermediary step towards improving translational psychiatry.

Recent neurodevelopmental research supports the contribution of pubertal stage to local and global grey and white matter remodelling. Little is known, however, about white matter microstructural alterations at pubertal onset. This study investigated differences in white matter properties between pre-pubertal and pubertal children using whole brain fixel-based analysis (FBA) of the microscopic density and macroscopic cross-section of fibre bundles. Diffusion-weighted imaging data were acquired for 74 typically developing children (M=10.4, SD=0.43 years, 31 female) at 3.0T (60 diffusion gradient directions, b-value=2800 s/mm2). Group comparisons of fibre density (FD) and fibre cross-section (FC) were made between age-matched pre-pubertal and pubertal groups, and post-hoc analyses were performed on regions of interest (ROIs) defined in the splenium, body and genu of the corpus callosum. Significant fixel-wise differences in FD were observed between the pubertal groups, where the pubertal group had significantly higher FD compared with age-matched pre-pubertal children, localised to the posterior corpus callosum. Post-hoc analyses on mean FD in the corpus callosum ROIs revealed group differences between the pubertal groups in the splenium, but not body or genu. The observed higher apparent fibre density in the splenium suggests that pubertal onset coincides with white matter differences explained by increasing axon diameter. This may be an important effect to account for over pubertal development, particularly for group studies where age-matched clinical and typical populations may be at various stages of puberty.

Objective: Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder (ASD), and obsessive-compulsive disorder (OCD) are common neurodevelopmental disorders that frequently co-occur. We aimed to directly compare all three disorders. The ENIGMA consortium is ideally positioned to investigate structural brain alterations across these disorders. Methods: Structural T1-weighted whole-brain MRI of controls (n=5,827) and patients with ADHD (n=2,271), ASD (n=1,777), and OCD (n=2,323) from 151 cohorts worldwide were analyzed using standardized processing protocols. We examined subcortical volume, cortical thickness and surface area differences within a mega-analytical framework, pooling measures extracted from each cohort. Analyses were performed separately for children, adolescents, and adults using linear mixed-effects models adjusting for age, sex and site (and ICV for subcortical and surface area measures). Results: We found no shared alterations among all three disorders, while shared alterations between any two disorders did not survive multiple comparisons correction. Children with ADHD compared to those with OCD had smaller hippocampal volumes, possibly influenced by IQ. Children and adolescents with ADHD also had smaller ICV than controls and those with OCD or ASD. Adults with ASD showed thicker frontal cortices compared to adult controls and other clinical groups. No OCD-specific alterations across different age-groups and surface area alterations among all disorders in childhood and adulthood were observed. Conclusion: Our findings suggest robust but subtle alterations across different age-groups among ADHD, ASD, and OCD. ADHD-specific ICV and hippocampal alterations in children and adolescents, and ASD-specific cortical thickness alterations in the frontal cortex in adults support previous work emphasizing neurodevelopmental alterations in these disorders.

Purpose: White matter fibre development in childhood involves dynamic changes to microstructural organisation driven by increasing axon diameter, density, and myelination. However, there is a lack of longitudinal studies that have quantified advanced diffusion metrics to identify regions of accelerated fibre maturation, particularly across the early pubertal period. We applied a novel longitudinal fixel-based analysis (FBA) framework, in order to estimate microscopic and macroscopic white matter changes over time. Methods: Diffusion-weighted imaging (DWI) data were acquired for 59 typically developing children (27 female) aged 9-13 years at two time-points approximately 16 months apart (time-point 1: M = 10.4, SD = 0.4 years, time-point 2: M = 11.7, SD = 0.5 years). Whole brain FBA was performed using the connectivity-based fixel enhancement method, to assess longitudinal changes in fibre microscopic density and macroscopic morphological measures, and how these changes are affected by sex, pubertal stage, and pubertal progression. Follow-up analyses were performed in sub-regions of the corpus callosum to confirm the main findings using a Bayesian repeated measures approach. Results: There was a statistically significant increase in fibre density over time localised to medial and posterior commissural and association fibres, including the forceps major and bilateral superior longitudinal fasciculus. Increases in fibre cross-section were substantially more widespread. The rate of fibre development was not associated with age or sex. In addition, there was no significant relationship between pubertal stage or progression and longitudinal fibre development over time. Follow-up Bayesian analyses were performed to confirm the findings, which supported the null effect of the longitudinal pubertal comparison. Conclusion: Using a novel longitudinal fixel-based analysis framework, we demonstrate that white matter fibre density and fibre cross-section increased within a 16-month scan rescan period in specific regions. The observed increases might reflect increasing axonal diameter or axon count. Pubertal stage or progression did not influence the rate of fibre development in the early stages of puberty. Future work should focus on quantifying these measures across a wider age range to capture the full spectrum of fibre development across the pubertal period.