Abstract Pathologic α-synuclein (α-syn) spreads from cell-to-cell, in part, through binding to the lymphocyte-activation gene 3 (Lag3). Here we report that amyloid β precursor-like protein 1 (Aplp1) forms a complex with Lag3 that facilitates the binding, internalization, transmission, and toxicity of pathologic α-syn. Deletion of both Aplp1 and Lag3 eliminates the loss of dopaminergic neurons and the accompanying behavioral deficits induced by α-syn preformed fibrils (PFF). Anti-Lag3 prevents the internalization of α-syn PFF by disrupting the interaction of Aplp1 and Lag3, and blocks the neurodegeneration induced by α-syn PFF in vivo . The identification of Aplp1 and the interplay with Lag3 for α-syn PFF induced pathology advances our understanding of the molecular mechanism of cell-to-cell transmission of pathologic α-syn and provides additional targets for therapeutic strategies aimed at preventing neurodegeneration in Parkinson’s disease and related α-synucleinopathies. One Sentence Summary Aplp1 forms a complex with Lag3 that facilitates the binding, internalization, transmission, and toxicity of pathologic α-synuclein. Graphical Abstract Aplp1 and the Aplp1-Lag3 complex facilitates transmission of pathologic α-synuclein. Aplp1 is a receptor that drives pathologic α-syn transmission, and genetic depletion of Aplp1 can significantly reduce the α-synuclein pathogenesis. Aplp1 and Lag3 forms an Aplp1-Lag3 complex that accounts for substantial binding of pathologic α-syn to cortical neurons. Together Aplp1 and Lag3 play a major role in pathologic α-syn internalization, transmission and toxicity. Double knockout of Aplp1 and Lag3 and or a Lag3 antibody that disrupts the Aplp1 and Lag3 complex almost completely blocks α-syn PFF-induced neurodegeneration.

Abstract Colistin represents one of the very few available drugs for treating infections caused by carbapenem resistant Enterobacteriaceae (CRE). As such, the recent plasmid-mediated spread of the mobilized colistin resistance gene mcr-1 poses a significant public health threat requiring global monitoring and surveillance. In this work, we characterize the global distribution of mcr-1 using a dataset of 457 mcr-1 positive sequenced isolates consisting of currently publicly available mcr-1 carrying sequences combined with an additional 110 newly sequenced mcr-1 positive isolates from China. We find mcr-1 in a diversity of plasmid backgrounds but identify an immediate background common to all mcr-1 sequences. Our analyses establish that all mcr-1 elements in circulation descend from the same initial mobilization of mcr-1 by an ISA pl1 transposon in the mid 2000s (2002-2008; 95% higher posterior density), followed by a dramatic demographic expansion, which led to its current global distribution. Our results provide the first systematic phylogenetic analysis of the origin and spread of mcr-1 , and emphasize the importance of understanding the movement of mobile elements carrying antibiotic resistance genes across multiple levels of genomic organization.

Abstract Urinary proteomics was used to investigate the potential effects of e-cigarettes on the human body. In this study, a rat e-cigarette model was constructed by smoking for two weeks and urine samples before, during, and after e-cigarette smoking were collected. Urine proteomes before-after smoking of each rat were compared individually, while the control group was set up to rule out differences caused by rat growth and development. After smoking, the differential proteins produced by rats shows strong individual variation. Fetuin-B, a biomarker of COPD, and annexin A2, which is recognized as a multiple tumor marker, were identified as the differential proteins in five out of six smoking rats on day 3. To our surprise, odorant-binding proteins expressed in the olfactory epithelium were also found and were significantly upregulated, which may help explain olfactory adaptation. Pathways enriched by the differential proteins shows the evidence that smoking e-cigarettes affects the immune system, cardiovascular system, respiratory system, etc., which provides clues for further exploration of the mechanism of e-cigarettes on the human body.

Abstract Tellurium (Te) is a rare element in the chalcogen group, and its biogeochemical cycle has been investigated for decades. As the most soluble Te species, tellurite (Te(IV)) possess the highest toxicity to the organisms. Chemical or biological Te(IV) reduction to elemental tellurium (Te 0 ) is generally considered as an effective detoxification route for Te(IV)-containing wastewater. Here, we reported a previously overlooked Te 0 oxidation process mediated by manganese-oxidizing bacterium Bacillus sp. FF-1. This strain has both Mn(II)-oxidizing and Te(IV)-reducing activities, which could produce manganese oxides (BioMnOx) and Te 0 (BioTe 0 ) when incubating with Mn(II) and Te(IV), respectively. Te(IV) can co-precipitated with Mn(II) to form highly stable Te(IV)-Mn(II) compounds with low bioavailability. While when 5 mM Mn(II) was added after incubating 0.1 mM or 1 mM Te(IV) with strain FF-1 for 16 hours, the BioTe 0 were certainly re-oxidized to Te(IV) by BioMnOx according to the results of X-ray photoelectron spectra (XPS) and Transmission electron microscope (TEM). The chemogenic and exogenous biogenic Te 0 can also be oxidized by the BioMnOx, although with different rates. This study highlights a new transformation process of tellurium species mediated by manganese-oxidizing bacteria, revealing that the environmental fate and ecological risks of Te 0 needed to be re-evaluated. Importance Biogeochemical cycle of Te mediated by bacteria mainly focus on the Tellurite reduction and methylation. In this study, the indirect tellurium (Te 0 ) oxidation driven by manganese-oxidizing bacterium is firstly confirmed. As Te0 usually considered as a stable and safe products during Te(IV)-containing wastewater treatment, we suppose the ecological risks of Te 0 needed to be re-evaluated due to the possible oxidation by manganese-oxidizing bacterium and its generated manganese oxides.

Abstract Can the urine proteome reflect short-term changes in the growth and development of animals? Do short-term developmental effects on urinary protein need to be considered when performing urine marker studies using model animals with faster growing periods? In this study, urine samples were collected from 10 Wistar rats aged 6-8 weeks 3 and 6 days apart. The results showed that the urine proteome could sensitively reflect short-term growth and development in rats. For example, comparing the urine proteome of Day 0 and Day 6, 195 differential proteins were identified after screening (FC ≥ 1.5 or ≤ 0.67, P < 0.05), and verified by randomization, the average number of randomly generated differential proteins was 17.99. At least 90.77% of the differential proteins were not randomly generated. This finding demonstrates that the differential proteins identified in the samples collected at different time points were not randomly generated. A large number of biological processes and pathways related to growth and development were enriched, which shows that the urine proteome reflects the short-term growth and development of rats, and provides a means for in-depth and meticulous study of growth and development. Moreover, an interfering factor in animal experiments using 6-to 8-week-old rats to construct models was identified. The results of this study demonstrated that there were differences in the urinary proteome in rats aged 6-8 weeks only 3-6 days apart, which suggests that the sensitivity of urinary proteomics is high and shows the sensitive and precise response of the urinary proteome to body changes.

Abstract Magnesium is an important mineral in living organisms and has multiple functions in the human body, wherein it plays an important therapeutic and preventive role in a variety of diseases. In the present study, urine samples of rats before and after gavage of magnesium threonate were collected, and the urinary proteome was identified using the LC-MS/MS technique and analyzed using various databases. The results illustrated that the urinary proteome of rats was significantly altered after short-term intake of magnesium supplements and that the differential proteins and the biological functions were related to magnesium. This study innovatively establishes a method to study nutrients from the perspective of urine proteomics. This work demonstrates that the urinary proteome is capable of reflecting the effects of nutrient intake on the organism in a more systematic and comprehensive manner and has the potential to provide clues for clinical nutrition research and practice.

Biogeographic patterns and drivers of soil microbial diversity have been extensively studied in the past few decades. However, most research has focused on the topsoil while the subsoil is assumed to have similar microbial diversity patterns as the topsoil. Here we compare patterns and drivers of microbial diversity in the top- (0-10 cm) versus subsoils (30-50 cm) of temperate grasslands in Inner Mongolia of China along an aridity gradient covering a ~1500-km transect from arid to mesic ecosystems. Counter to the conventional assumption, we find contrasting biogeographic patterns of diversity and influencing factors for different bacterial and archaeal groups and between depths. While bacterial diversity increases with increasing aridity, archaeal diversity decreases. Microbial diversity in the topsoil is most strongly influenced by aboveground vegetation, but is most strongly influenced by historical temperature anomaly since the Last Glacial Maximum (LGM) in the subsoil. Moreover, the biogeographic patterns of top-subsoil diversity difference varies for different microbial groups and is overall most strongly influenced by soil fertility difference between depths and historical temperature anomaly. These findings suggest that diversity patterns observed in the topsoil may not be readily applied to the subsoil horizons. For the subsoil in particular, historical climate plays a vital role in the distribution of various microbial groups. Overall, our study provides novel information for understanding and predicting soil microbial diversity patterns at depth.

Abstract Urine proteomics was applied to explore whether the effect of startle can be detected in urine. A combination of natural enemy odor and sound stimulation was used to establish the rat startle model. Urine samples were collected before and after startle, and urine proteomes before-after startle of each rat were compared individually. Regulatory subunits of glutamate-cysteine ligase was identified as the sole differential protein among all five startled rats. To our surprise, its functional partner catalytic subunits of glutamate-cysteine ligase was also identified in four out of five rats as differential protein. When comparing before-after startle as two groups, 22 differential proteins were identified which represent biological pathways including neurotransmitter transport and glucose transmembrane transport.

Abstract Activating alterations of the MET gene are well-characterized oncogenic drivers, and MET inhibitors could successfully treat several tumor types with MET alterations, including gliomas with PTPRZ1-MET fusion. However, the full diversity and prevalence of MET alterations in gliomas are still lacking to accurately identify a subset of patients likely to benefit from MET inhibitor treatment. Here, we interrogated genomic profiles of 1,351 gliomas, and further identify 60 cases harboring MET alterations, including MET fusions and various MET exon skipping events. MET RNA alterations, but not MET amplification, are highly enriched in the secondary glioblastomas (sGBM) with significantly worse prognosis. Further molecular analysis has shown that MET RNA alterations acting an additive effects of MET overexpression are induced in the course of glioma evolution. In vitro and clinical studies indicate cells and patients harboring MET alterations have better response to MET inhibitors. Collectively, these data suggest that a subgroup of gliomas harboring MET alterations likely to have benefit from MET-targeted therapy.

Abstract Video game addiction manifests as an escalating enthusiasm and uncontrolled use of digital games, yet there are no objective indicators for gaming addiction. This study employed mass spectrometry proteomics to analyze the proteomic differences in the urine of adolescents addicted to gaming compared to those who do not play video games. The study included 10 adolescents addicted to gaming and 9 non-gaming adolescents as a control group. The results showed that there were 125 significantly different proteins between the two groups. Among these, 11 proteins have been reported to change in the body after the intake of psychotropic drugs and are associated with addiction: Calmodulin, ATP synthase subunit alpha, ATP synthase subunit beta, Acid ceramidase, Tomoregulin-2, Calcitonin, Apolipoprotein E, Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, Heat shock protein beta-1, CD63 antigen, Ephrin type-B receptor 4, Tomoregulin-2. Additionally, several proteins were found to interact with pathways related to addiction: Dickkopf-related protein 3, Nicastrin, Leucine-rich repeat neuronal protein 4, Cerebellin-4. Enriched biological pathways discovered include those related to nitric oxide synthase, amphetamine addiction, and numerous calcium ion pathways, all of which are associated with addiction. Moreover, through the analysis of differentially expressed proteins, we speculated about some proteins not yet fully studied, which might play a significant role in the mechanisms of addiction: Protein kinase C and casein kinase substrate in neurons protein, Cysteine-rich motor neuron 1 protein, Bone morphogenetic protein receptor type-2, Immunoglobulin superfamily member 8. In the analysis of urinary proteins in adolescents addicted to online gaming, we identified several proteins that have previously been reported in studies of drug addiction.