Hyperconnectivity of neuronal circuits due to increased synaptic protein synthesis is thought to cause autism spectrum disorders (ASDs). The mammalian target of rapamycin (mTOR) is strongly implicated in ASDs by means of upstream signalling; however, downstream regulatory mechanisms are ill-defined. Here we show that knockout of the eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 2 (4E-BP2)—an eIF4E repressor downstream of mTOR—or eIF4E overexpression leads to increased translation of neuroligins, which are postsynaptic proteins that are causally linked to ASDs. Mice that have the gene encoding 4E-BP2 (Eif4ebp2) knocked out exhibit an increased ratio of excitatory to inhibitory synaptic inputs and autistic-like behaviours (that is, social interaction deficits, altered communication and repetitive/stereotyped behaviours). Pharmacological inhibition of eIF4E activity or normalization of neuroligin 1, but not neuroligin 2, protein levels restores the normal excitation/inhibition ratio and rectifies the social behaviour deficits. Thus, translational control by eIF4E regulates the synthesis of neuroligins, maintaining the excitation-to-inhibition balance, and its dysregulation engenders ASD-like phenotypes. Mice lacking 4E-BP2, an eIF4E repressor, display increased translation of neuroligins; the mice also show autism-related behaviours and alterations in hippocampal synaptic activity, and these are reversed by normalization of eIF4E activity or neuroligin 1 levels. Aberrant protein synthesis has been hypothesized as one causal mechanism of autism spectrum disorders (ASDs), but the details of which pathways are disrupted remain unknown. Disruption of eIF4E, a key factor for translation initiation, has been associated with human autism, and now two independent papers implicate excessive cap-dependent translation in synaptic and ASD-related behavioural deficits in mice. Nahum Sonenberg and colleagues show that mice lacking 4E-BP2, an eIF4E repressor, display increased translation of neuroligins, synaptic proteins strongly implicated in autism. The mice also display ASD-related behaviors and alterations in hippocampal synaptic activity, which are reversed by normalization of eIF4E activity or neuroligin 1 levels. Eric Klann and colleagues show that mice overexpressing eIF4E also display ASD-related behaviours and altered synaptic activity in the hippocampus, prefrontal cortex and striatum, and that some phenotypes can be rescued with the cap-dependent translation inhibitor 4EGI-1. The converging results from these two studies implicate cap-dependent translation as a potential therapeutic target for treatment of ASD-related symptoms.

The International Human Epigenome Consortium (IHEC) coordinates the generation of a catalog of high-resolution reference epigenomes of major primary human cell types. The studies now presented (see the Cell Press IHEC web portal at http://www.cell.com/consortium/IHEC) highlight the coordinated achievements of IHEC teams to gather and interpret comprehensive epigenomic datasets to gain insights in the epigenetic control of cell states relevant for human health and disease. 

PaperClip

The protein product of the Drosophila maternal-effect posterior group gene vasa is localized to the posterior pole of the oocyte and is sequestered by the pole cells as they form. It is, however, present at easily detectable levels throughout the oocyte and pre-blastoderm embryo. The protein is present in the pole cells and their germ line derivatives throughout all stages of development. An antiserum against this protein recognizes a pole-cell-specific antigen in seven other Drosophila species. Of six other maternal-effect loci essential for embryonic pole cell development, none affects expression of vasa, mutations in four abolish vasa protein localization, and mutations in two, tudor and valois, have little, if any, effect on vasa expression or localization. This indicates that vasa protein, when properly localized, is not sufficient for induction of pole cell development, and that at least the tudor and valois wild-type functions are also required specifically for this process. These results are discussed with respect to the multiple functions of the vasa gene.

Summary In situ proximity ligation assay (isPLA) is an increasingly popular technique that aims at detecting the close proximity of two molecules in fixed samples using two primary antibodies. The maximal distance between the antibodies required for producing a signal is 40 nm, which is lower than optical resolution and approaches the macromolecular scale. Therefore, isPLA may provide refined positional information, and is commonly used as supporting evidence for direct or indirect protein-protein interaction. However, we show here that this method is inherently prone to false interpretations, yielding positive and seemingly ‘specific’ signals even for totally unrelated antigens. We discuss the difficulty to produce adequate specificity controls. We conclude that isPLA data should be considered with extreme caution.

Abstract A fundamental aspect of morphogenesis is the capacity of cells to actively exchange neighbours while maintaining the overall cohesion of the tissue. These cell rearrangements require the dynamic remodelling of cadherin cell adhesions. Many studies have examined this process in tissues where it is driven by the joint action of cell protrusions and actomyosin contraction along the shrinking junction. However, cell rearrangements can also occur through differential migration. This mode of cell rearrangement, characteristic of mesenchymal tissues, is much less well understood. Here, we explore the prototypical case of the gastrulating Xenopus prechordal mesoderm, and provide the first detailed analysis at how cadherin contacts are remodelled and eventually disrupted in this type of tissue. Using a reductionist approach, including analysis of single contacts using a dual pipette aspiration setup, we unveil two concurrent mechanisms. Most cadherins are removed via “peeling”, i.e. disruption of the trans bonds and lateral diffusion out of the contact. In parallel, a remnant of cadherins concentrates at the shrinking contact, which is ultimately resolved by breakage of the link with the actin cytoskeleton, showing that the weakest link shifts at different stages of contact remodelling. Additionally, we observe recruitment of myosin peripheral to the shrinking contact, which influences the efficiency of the final detachment. Finally, manipulation of cortical tension indicates that the process is sensitive to the magnitude and orientation of the forces applied on the contact, revealing another key relationship between cell-cell adhesion and the cortical cytoskeleton. This study unravels a new modality of cell contact dynamics, which is likely to be widely relevant for highly migratory mesenchymal tissues.

Abstract Drosophila sperm development is characterized by extensive post-transcriptional regulation whereby thousands of transcripts are preserved for translation during later stages. A key step in translation initiation is the binding of eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E) to the 5’ mRNA cap. Drosophila has multiple paralogs of eIF4E, including four (eIF4E-3, -4, -5, and -7) that are highly expressed in the testis. Other than eIF4E-3, none of these has been characterized genetically. Here, using CRISPR/Cas9 mutagenesis, we determined that eIF4E-5 is essential for male fertility. eIF4E-5 mutants exhibit defects during post-meiotic stages, including a fully penetrant defect in individualization, resulting in failure to produce mature sperm. eIF4E-5 protein localizes to the distal ends of elongated spermatid cysts, where it regulates non-apoptotic caspase activity during individualization by promoting local accumulation of the E3 ubiquitin ligase inhibitor Soti. eIF4E-5 mutants also have mild defects in spermatid cyst polarization, similar to mutants affecting the cytoplasmic polyadenylation-element binding protein Orb2 and atypical protein kinase C (aPKC). Our results further extend the diversity of non-canonical eIF4Es that carry out distinct spatiotemporal roles during spermatogenesis. Summary Statement The testis-enriched translation initiation factor eIF4E-5 is needed for spermatid cyst polarization, individualization of mature sperm and male fertility in Drosophila .

Collective migration of cohesive tissues is a fundamental process in morphogenesis, and is particularly well illustrated during gastrulation by the rapid and massive internalization of the mesoderm, which contrasts with the much more modest movements of the ectoderm. In the Xenopus embryo, the differences in morphogenetic capabilities of ectoderm and mesoderm can be connected to the properties of individual cells, which, when studied in vitro, show opposite intrinsic organizations, cohesive for ectoderm, dispersive for mesoderm. Surprisingly, we find these seemingly deep differences can be accounted for simply by differences in Rock-dependent actomyosin contractility. We show that Rock inhibition is sufficient to rapidly unleash motility in the ectoderm and confer it with mesoderm-like properties. In the mesoderm, this motility is dependent on two RhoA negative regulators, the small GTPase Rnd1 and the RhoGAP Shirin/Dlc2/ArhGAP37. Both are absolutely essential for gastrulation. At the cellular and tissue level, the two regulators show overlapping yet distinct functions. They both contribute to decrease cortical tension and confer motility, but Shirin tends to increase tissue fluidity and stimulate dispersion, while Rnd1 tends to favour more compact collective migration. Thus, each is able to contribute to a specific property of the migratory behaviour of the mesoderm.

Abstract EpCAM and its close relative Trop2 are well-known markers of carcinoma, but the potential role of these cell surface proteins in cancer metastasis remains unclear. They are known, however, to downregulate myosin-dependent contractility, a key parameter involved in cell adhesion and migration. We investigate here the morphogenetic impact of the high EpCAM and Trop2 levels typically found in epithelial breast cancer cells, using spheroids of MCF7 cells as an in vitro model. Intriguingly, EpCAM depletion stimulated spheroid cohesive spreading, while Trop2 depletion had the opposite effect. Combining cell biological and biophysical approaches, we demonstrate that while EpCAM and Trop2 both contribute to moderate cell contractility, their depletions differentially impact on the process of “wetting” a substrate, here both matrix and neighboring cells, by affecting the balance of cortical tension at cell and tissue interfaces. These distinct phenotypes can be explained by partial enrichment at specific interfaces. Differential distribution and antagonistic loss-of-function phenotypes are also observed in two other breast cancer cell lines with very different characteristics, suggesting that these are general properties of these two regulators. Our data are consistent with a simple model in which the EpCAM-Trop2 pair acts as a mechanostat that tunes local cortical tension, thus influencing a spectrum of adhesive and migratory behaviours.

On November 18-19, 2016, the Human Frontier Science Program Organization (HFSPO) hosted a meeting of senior managers of key data resources and leaders of several major funding organizations to discuss the challenges associated with sustaining biological and biomedical (i.e., life sciences) data resources and associated infrastructure. A strong consensus emerged from the group that core data resources for the life sciences should be supported through a coordinated international effort(s) that better ensure long-term sustainability and that appropriately align funding with scientific impact. Ideally, funding for such data resources should allow for access at no charge, as is presently the usual (and preferred) mechanism. Below, the rationale for this vision is described, and some important considerations for developing a new international funding model to support core data resources for the life sciences are presented.