Late-onset Alzheimers disease (LOAD, onset age > 60 years) is the most prevalent dementia in the elderly, and risk is partially driven by genetics. Many of the loci responsible for this genetic risk were identified by genome-wide association studies (GWAS). To identify additional LOAD risk loci, we performed the largest GWAS to date (89,769 individuals), analyzing both common and rare variants. We confirm 20 previous LOAD risk loci and identify four new genome-wide loci (IQCK, ACE, ADAM10, and ADAMTS1). Pathway analysis of these data implicates the immune system and lipid metabolism, and for the first time tau binding proteins and APP metabolism. These findings show that genetic variants affecting APP and Abeta processing are not only associated with early-onset autosomal dominant AD but also with LOAD. Analysis of AD risk genes and pathways show enrichment for rare variants (P = 1.32 x 10-7) indicating that additional rare variants remain to be identified.

Numerous genetic and environmental factors contribute to psychiatric disorders and other brain disorders. Common risk factors likely converge on biological pathways regulating the optimization of brain structure and function across the lifespan. Here, using structural magnetic resonance imaging and machine learning, we estimated the gap between brain age and chronological age in 36,891 individuals aged 3 to 96 years, including individuals with different brain disorders. We show that several disorders are associated with accentuated brain aging, with strongest effects in schizophrenia, multiple sclerosis and dementia, and document differential regional patterns of brain age gaps between disorders. In 16,269 healthy adult individuals, we show that brain age gap is heritable with a polygenic architecture overlapping those observed in common brain disorders. Our results identify brain age gap as a genetically modulated trait that offers a window into shared and distinct mechanisms in different brain disorders.

Subcortical brain structures are integral to motion, consciousness, emotions, and learning. We identified common genetic variation related to the volumes of nucleus accumbens, amygdala, brainstem, caudate nucleus, globus pallidus, putamen, and thalamus, using genome-wide association analyses in over 40,000 individuals from CHARGE, ENIGMA and the UK-Biobank. We show that variability in subcortical volumes is heritable, and identify 25 significantly associated loci (20 novel). Annotation of these loci utilizing gene expression, methylation, and neuropathological data identified 62 candidate genes implicated in neurodevelopment, synaptic signaling, axonal transport, apoptosis, and susceptibility to neurological disorders. This set of genes is significantly enriched for Drosophila orthologs associated with neurodevelopmental phenotypes, suggesting evolutionarily conserved mechanisms. Our findings uncover novel biology and potential drug targets underlying brain development and disease.

Brainstem regions support critical bodily functions, yet their genetic architectures and involvement in brain disorders remain understudied. Here, we examined volumes of brainstem structures using magnetic resonance imaging in 43,353 individuals. In 27,034 genotyped healthy participants, we identified 16 genetic loci associated with whole brainstem volume and 10, 23, 3, and 9 loci associated with volumes of the midbrain, pons, superior cerebellar peduncle, and medulla oblongata, respectively. These loci were mapped to 305 genes, including genes linked to brainstem development and common brain disorders. We detected genetic overlap between the brainstem volumes and eight psychiatric and neurological disorders. Using imaging data from 16,319 additional individuals, we observed differential volume alterations in schizophrenia, bipolar disorder, multiple sclerosis, mild cognitive impairment, dementia, and Parkinson's disease. Together, our results provide new insights into the genetic underpinnings of brainstem structures and support their involvement in common brain disorders.

Background: We explored whether the effects of nilvadipine on cognition were influenced by baseline Alzheimer's disease (AD) severity. Methods: Exploratory analyses were performed on the modified intention-to-treat (mITT) dataset (n = 497) of a phase III randomized placebo-controlled trial to examine the response to nilvadipine in very mild, mild and moderate AD subjects. The outcome measures included total and subscale scores of the Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive 12 (ADAS-Cog 12), the Clinical Dementia Rating Scale sum of boxes (CDR-sb) and the AD composite score (ADCOMS), an outcome measure recently developed to detect treatment responses in subjects with prodromal AD. Cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers Aβ38, Aβ40, Aβ42, total tau and P181 tau were measured in a subset of samples (n = 55). Regression analyses were adjusted for potential confounders and effect modifiers in order to examine the interactive effects of nilvadipine and AD severity on cognitive outcomes over 78-weeks. Results: Compared to their respective placebo-controls, nilvadipine-treated, very mild AD subjects showed less decline, whereas moderate AD subjects showed greater decline on the ADAS-Cog 12. Also in very mild AD, a beneficial effect (as measured by ADCOMS), was detected in the nilvadipine treated group. Therapeutic effects of nilvadipine were also observed for a composite memory trait in very mild AD subjects and a composite language trait in mild AD subjects. CSF Aβ42/Aβ40 ratios were increased in mild AD and decreased in moderate AD patients treated with nilvadipine, compared to their respective controls. Conclusion: These data suggest that very mild AD subjects benefited from nilvadipine and that future clinical trials of nilvadipine in this population are required to confirm these findings. Clinical Trial registration ID #NCT02017340