To investigate the top late-onset Alzheimer disease (LOAD) risk loci detected or confirmed by the International Genomics of Alzheimer's Project for association with brain gene expression levels to identify variants that influence Alzheimer disease (AD) risk through gene expression regulation.Expression levels from the cerebellum (CER) and temporal cortex (TCX) were obtained using Illumina whole-genome cDNA-mediated annealing, selection, extension, and ligation assay (WG-DASL) for ∼400 autopsied patients (∼200 with AD and ∼200 with non-AD pathologies). We tested 12 significant LOAD genome-wide association study (GWAS) index single nucleotide polymorphisms (SNPs) for cis association with levels of 34 genes within ±100 kb. We also evaluated brain levels of 14 LOAD GWAS candidate genes for association with 1,899 cis-SNPs. Significant associations were validated in a subset of TCX samples using next-generation RNA sequencing (RNAseq).We identified strong associations of brain CR1, HLA-DRB1, and PILRB levels with LOAD GWAS index SNPs. We also detected other strong cis-SNPs for LOAD candidate genes MEF2C, ZCWPW1, and SLC24A4. MEF2C and SLC24A4, but not ZCWPW1 cis-SNPs, also associate with LOAD risk, independent of the index SNPs. The TCX expression associations could be validated with RNAseq for CR1, HLA-DRB1, ZCWPW1, and SLC24A4.Our results suggest that some LOAD GWAS variants mark brain regulatory loci, nominate genes under regulation by LOAD risk variants, and annotate these variants for their brain regulatory effects.

Late-onset Alzheimers disease (LOAD, onset age > 60 years) is the most prevalent dementia in the elderly, and risk is partially driven by genetics. Many of the loci responsible for this genetic risk were identified by genome-wide association studies (GWAS). To identify additional LOAD risk loci, we performed the largest GWAS to date (89,769 individuals), analyzing both common and rare variants. We confirm 20 previous LOAD risk loci and identify four new genome-wide loci (IQCK, ACE, ADAM10, and ADAMTS1). Pathway analysis of these data implicates the immune system and lipid metabolism, and for the first time tau binding proteins and APP metabolism. These findings show that genetic variants affecting APP and Abeta processing are not only associated with early-onset autosomal dominant AD but also with LOAD. Analysis of AD risk genes and pathways show enrichment for rare variants (P = 1.32 x 10-7) indicating that additional rare variants remain to be identified.

Entosis was proposed to promote aneuploidy and genome instability by cell-in-cell mediated engulfment in tumor cells. We reported here, in non-transformed epithelial cells, that entosis coupled with mitotic arrest functions to counteract genome instability by targeting aneuploid mitotic progenies for engulfment and elimination. We found that the formation of cell-in-cell structures associated with prolonged mitosis, which was sufficient to induce entosis. This process was controlled by the tumor suppressor p53 (wild type) that upregulates Rnd3 expression in response to DNA damages associated with prolonged metaphase. Rnd3 compartmentalized RhoA activities accumulated during prolonged metaphase to drive cell-in-cell formation. Remarkably, this prolonged mitosis-induced entosis (mintosis) selectively targets non-diploid progenies for internalization, blockade of which increased aneuploidy. Thus, our work uncovered a heretofore unrecognized mechanism of mitotic surveillance for entosis, which eliminates newly-born abnormal daughter cells in a p53-depedent way to maintain genome integrity. Key Words: mintosis, entosis, mitosis, cell-in-cell, p53, RND3, mitotic surveillance### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

Antimicrobial peptides (AMPs) constitute important groups of bactericidal polypeptides against various microorganisms that exhibit their anti-bacteria activity through cleavage of precursor peptides into the active form of 50–100 amino acids in length. Various AMP cleavage mechanisms have been reported in different cell types; however, those in Mycobacterium tuberculosis (MTB)-infected lung epithelial cells remain unknown. In the present study, we found that MTB-infected lung epithelial cells expressed high level of the AMPs hBD1 and LL37 to kill intracellular MTB as the first-line immune barrier against MTB infection. Notably, their production in the lung epithelial cells was closely related to the function of autophagosomes and lysosomes. Experimental induction of autophagy in lung epithelial cells could enhance the expression of active hBD1 and LL37 at the post-transcriptional level, whereas silencing of these two active AMPs could decrease the bactericidal effect of autophagy. These findings indicated that cleavage of peptide precursors to form active AMPs might constitute a previously unrecognized antibacterial mechanism of autophagy.