Abstract White matter bundle segmentation using diffusion MRI fiber tractography has become the method of choice to identify white matter fiber pathways in vivo in human brains. However, like other analyses of complex data, there is considerable variability in segmentation protocols and techniques. This can result in different reconstructions of the same intended white matter pathways, which directly affects tractography results, quantification, and interpretation. In this study, we aim to evaluate and quantify the variability that arises from different protocols for bundle segmentation. Through an open call to users of fiber tractography, including anatomists, clinicians, and algorithm developers, 42 independent teams were given processed sets of human whole-brain streamlines and asked to segment 14 white matter fascicles on six subjects. In total, we received 57 different bundle segmentation protocols, which enabled detailed volume-based and streamline-based analyses of agreement and disagreement among protocols for each fiber pathway. Results show that even when given the exact same sets of underlying streamlines, the variability across protocols for bundle segmentation is greater than all other sources of variability in the virtual dissection process, including variability within protocols and variability across subjects. In order to foster the use of tractography bundle dissection in routine clinical settings, and as a fundamental analytical tool, future endeavors must aim to resolve and reduce this heterogeneity. Although external validation is needed to verify the anatomical accuracy of bundle dissections, reducing heterogeneity is a step towards reproducible research and may be achieved through the use of standard nomenclature and definitions of white matter bundles and well-chosen constraints and decisions in the dissection process.

Abstract Recent advances in diffusion magnetic resonance imaging (dMRI) analysis techniques have improved our understanding of fibre-specific variations in white matter microstructure. Increasingly, studies are adopting multi-shell dMRI acquisitions to improve the robustness of dMRI-based inferences. However, the impact of b-value choice on the estimation of dMRI measures such as apparent fibre density (AFD) derived from spherical deconvolution is not known. Here, we investigate the impact of b-value sampling scheme on estimates of AFD. First, we performed simulations to assess the correspondence between AFD and simulated intra-axonal signal fraction across multiple b-value sampling schemes. We then studied the impact of sampling scheme on the relationship between AFD and age in a developmental population (n=78) aged 8-18 (mean=12.4, SD=2.9 years) using hierarchical clustering and whole brain fixel-based analyses. Multi-shell dMRI data were collected at 3.0T using ultra-strong gradients (300 mT/m), using 6 diffusion-weighted shells ranging from 0 – 6000 s/mm 2 . Simulations revealed that the correspondence between estimated AFD and simulated intra-axonal signal fraction was improved with high b-value shells due to increased suppression of the extra-axonal signal. These results were supported by in vivo data, as sensitivity to developmental age-relationships was improved with increasing b-value (b=6000 s/mm 2 , median R 2 = .34; b=4000 s/mm 2 , median R 2 = .29; b=2400 s/mm 2 , median R 2 = .21; b=1200 s/mm 2 , median R 2 = .17) in a tract-specific fashion. Overall, estimates of AFD and age-related microstructural development were better characterised at high diffusion-weightings due to improved correspondence with intra-axonal properties.

ABSTRACT The pubertal period involves dynamic white matter development. This period also corresponds with rapid gains in higher cognitive functions including attention, as well as increased risk of developing mental health difficulties. This longitudinal study comprised children aged 9-13 years (n=130). Diffusion magnetic resonance imaging (dMRI) data were acquired (b=2800 s/mm 2 , 60 directions) at two time-points. We derived measures of fibre density and morphology using the fixel-based analysis framework and performed a tract-based mixed-effects modelling analysis to understand patterns of white matter development with respect to age, pubertal stage, attentional difficulties, and internalising and externalising problems. We observed significant increases in apparent fibre density across a large number of white matter pathways, including major association and commissural pathways. We observed a linear relationship between fibre density and morphology with pubertal stage, in the right superior longitudinal fasciculus and in the right inferior longitudinal fasciculus. In terms of symptom severity, fibre density was positively associated with attentional dysfunction in the right uncinate fasciculus. Overall, white matter development across ages 9-13 years involved the expansion of major white matter fibre pathways, with key right-lateralised association pathways linked with pubertal development and attentional difficulties.

Abstract Various diffusion MRI measures have been proposed for characterising tissue microstructure over the last 15 years. Despite the growing number of experiments using different diffusion measures in assessments of white matter, there has been limited work on: 1) examining their covariance along specific pathways; and on 2) combining these different measures to study tissue microstructure. In this work, we first demonstrate redundancies in the amount of information captured by 10 diffusion tensor imaging (DTI) and high angular resolution diffusion imaging (HARDI) measures. Using a data-reduction approach, we identified two biologically-interpretable components that capture 80% of the variance in commonly-used DTI and HARDI measures profiled along 22 brain pathways extracted from typically developing children aged 8 - 18 years (n = 36). The first derived component captures properties related to hindrance and restriction in tissue microstructure, while the second component reflects characteristics related to tissue complexity and orientational dispersion. We demonstrate that the components generated by this approach preserve the biological relevance of the original measurements by showing age-related effects across developmentally sensitive pathways. Our results also suggest that HARDI measures are more sensitive at detecting age-related changes in tissue microstructure than DTI measures.

Abstract It is estimated that in the human brain, short association fibres (SAF) represent more than half of the total white matter volume and their involvement has been implicated in a range of neurological and psychiatric conditions. This population of fibres, however, remains relatively understudied in the neuroimaging literature. Some of the challenges pertinent to the mapping of SAF include their variable anatomical course and proximity to the cortical mantle, leading to partial volume effects and potentially affecting streamline trajectory estimation. This work considers the impact of seeding and filtering strategies and choice of scanner, acquisition, data resampling to propose a whole-brain, surface-based short (≤30-40 mm) SAF tractography approach. The framework is shown to produce longer streamlines with a predilection for connecting gyri as well as high cortical coverage. We further demonstrate that certain areas of subcortical white matter become disproportionally underrepresented in diffusion-weighted MRI data with lower angular and spatial resolution and weaker diffusion weighting; however, collecting data with stronger gradients than are usually available clinically has minimal impact, making our framework translatable to data collected on commonly available hardware. Finally, the tractograms are examined using voxel- and surfacebased measures of consistency, demonstrating moderate reliability, low repeatability and high between-subject variability, urging caution when streamline count-based analyses of SAF are performed.

Neuroanatomical changes to the cortex during adolescence have been well documented using MRI, revealing ongoing cortical thinning and volume loss with age. However, the underlying cellular mechanisms remain elusive with conventional neuroimaging. Recent advances in MRI hardware and new biophysical models of tissue informed by diffusion MRI data hold promise for identifying the cellular changes driving these morphological observations. This study used ultra-strong gradient MRI to obtain high-resolution, in vivo estimates of cortical neurite and soma microstructure in sample of typically developing children and adolescents. Cortical neurite signal fraction, attributed to neuronal and glial processes, increased with age (mean R

Abstract The hippocampus is a structure in the medial temporal lobe which serves multiple cognitive functions. While important, the development of the hippocampus in the formative period of childhood and adolescence has not been extensively investigated, with most contemporary research focusing on macrostructural measures of volume. Thus, there has been little research on the development of the micron-scale structures (i.e., microstructure) of the hippocampus, which engender its cognitive functions. The current study examined age-related changes of hippocampal microstructure using diffusion MRI data acquired with an ultra-strong gradient (300 mT/m) MRI scanner in a sample of children and adolescents (N=88; 8-19 years). Surface-based hippocampal modelling was combined with established microstructural approaches, such as Diffusion Tensor Imaging (DTI) and Neurite Orientation Dispersion Density Imaging (NODDI), and a more advanced gray matter diffusion model Soma And Neurite Density Imaging (SANDI). No significant changes in macrostructural measures (volume, gyrification, and thickness) were found between 8-19 years, while significant changes in microstructure measures related to neurites (from NODDI and SANDI), soma (from SANDI), and mean diffusivity (from DTI) were found. In particular, there was a significant increase across age in neurite MR signal fraction and a significant decrease in extracellular MR signal fraction and mean diffusivity across the hippocampal subfields and long-axis. A significant negative correlation between age and MR apparent soma radius was found in the subiculum and CA1 throughout the anterior and body of the hippocampus. Further surface-based analyses uncovered variability in age-related microstructural changes between the subfields and long-axis, which may reflect ostensible developmental differences along these two axes. Finally, correlation of hippocampal surfaces representing age-related changes of microstructure with maps derived from histology allowed for postulation of the potential underlying microstructure that diffusion changes across age may be capturing. Overall, distinct neurite and soma developmental profiles in the human hippocampus during late childhood and adolescence are reported for the first time.

Abstract Probabilistic generative network models have offered an exciting window into the constraints governing the human connectome’s organization. In particular, they have highlighted the economic context of network formation and the special roles that physical geometry and self-similarity likely play in determining the connectome’s topology. However, a critical limitation of these models is that they do not consider the strength of anatomical connectivity between regions. This significantly limits their scope to answer neurobiological questions. The current work draws inspiration from the principle of redundancy reduction to develop a novel weighted generative network model. This weighted generative network model is a significant advance because it not only incorporates the theoretical advancements of previous models, but also has the ability to capture the dynamic strengthening or weakening of connections over time. Using a state-of-the-art Convex Optimization Modelling for Microstructure-Informed Tractography (COMMIT) approach, in a sample of children and adolescents ( n = 88, aged 8 to 18 years), we show that this model can accurately approximate simultaneously the topology and edge-weights of the connectome (specifically, the MRI signal fraction attributed to axonal projections). We achieve this at both sparse and dense connectome densities. Generative model fits are comparable to, and in many cases better than, published findings simulating topology in the absence of weights. Our findings have implications for future research by providing new avenues for exploring normative developmental trends, models of neural computation and wider conceptual implications of the economics of connectomics supporting human functioning.

Abstract Childhood conduct problems are an important public health issue as these children are at-risk of adverse outcomes. Studies using diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) have found that conduct problems in adults are characterised by abnormal white-matter microstructure within a range of white matter pathways underpinning socio-emotional processing, while evidence within children and adolescents has been less conclusive based on non-specific diffusion tensor imaging metrics. Fixel-based analysis (FBA) provides measures of fibre density and morphology that are more sensitive to developmental changes in white matter microstructure. The current study used FBA to investigate whether childhood conduct problems were related both cross-sectionally and longitudinally to microstructural alterations within the fornix, inferior fronto-occipital fasciculus (IFOF), inferior longitudinal fasciculus (ILF), superior longitudinal fasciculus (SLF), and the uncinate fasciculus (UF). dMRI data was obtained for 130 children across two time-points in a community sample with high levels of externalising difficulties (age: time-point 1 = 9.47 – 11.86 years, time-point 2 = 10.67 −13.45 years). Conduct problems were indexed at each time-point using the Conduct Problems subscale of the parent-informant Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ). Conduct problems were related to lower fibre density in the fornix at both time-points, and in the ILF at time-point 2. We also observed lower fibre cross-section in the UF at time-point 1. The change in conduct problems did not predict longitudinal changes in white-matter microstructure across time-points. The current study suggests that childhood conduct problems are related to reduced fibre-specific microstructure within white matter fibre pathways implicated in socio-emotional functioning.

There is a growing interest in incorporating white matter fibre-specific microstructural properties into structural connectomes to obtain a more quantitative assessment of brain connectivity. In a developmental sample aged 8-18 years, we studied age-related patterns of microstructure-informed network properties locally and globally. First, we computed the diffusion-weighted signal fraction associated with each tractography-reconstructed streamline. Then, we generated microstructure-informed connectomes from diffusion MRI data using the convex optimization modelling for microstructure-informed tractography (COMMIT) approach. Finally, we estimated network characteristics in eight functionally defined networks (visual, somatomotor, dorsal attention, ventral attention, limbic, frontoparietal, default mode and subcortical networks). Our findings reveal that throughout child and adolescent development, global efficiency increases in the visual, somatomotor, and default mode networks, and mean strength increases in the somatomotor and visual networks. Nodes belonging to the dorsal and ventral visual pathways demonstrate the largest age-dependence in local efficiency, supporting previous evidence of protracted maturation of dorsal and ventral visual pathways. Our results provide compelling evidence that there is a prolonged development of visual association cortices.