Chronic kidney disease (CKD) is a significant public health problem, and recent genetic studies have identified common CKD susceptibility variants. The CKDGen consortium performed a meta-analysis of genome-wide association data in 67,093 individuals of European ancestry from 20 predominantly population-based studies in order to identify new susceptibility loci for reduced renal function as estimated by serum creatinine (eGFRcrea), serum cystatin c (eGFRcys) and CKD (eGFRcrea < 60 ml/min/1.73 m(2); n = 5,807 individuals with CKD (cases)). Follow-up of the 23 new genome-wide-significant loci (P < 5 x 10(-8)) in 22,982 replication samples identified 13 new loci affecting renal function and CKD (in or near LASS2, GCKR, ALMS1, TFDP2, DAB2, SLC34A1, VEGFA, PRKAG2, PIP5K1B, ATXN2, DACH1, UBE2Q2 and SLC7A9) and 7 loci suspected to affect creatinine production and secretion (CPS1, SLC22A2, TMEM60, WDR37, SLC6A13, WDR72 and BCAS3). These results further our understanding of the biologic mechanisms of kidney function by identifying loci that potentially influence nephrogenesis, podocyte function, angiogenesis, solute transport and metabolic functions of the kidney.

Mark Daly, Manuel Rivas and colleagues used next-generation sequencing to study the coding exons of 56 genes from regions previously associated with Crohn's disease. Follow-up analyses in independent case-control series confirmed association of many newly discovered rare variants with disease risk. More than 1,000 susceptibility loci have been identified through genome-wide association studies (GWAS) of common variants; however, the specific genes and full allelic spectrum of causal variants underlying these findings have not yet been defined. Here we used pooled next-generation sequencing to study 56 genes from regions associated with Crohn's disease in 350 cases and 350 controls. Through follow-up genotyping of 70 rare and low-frequency protein-altering variants in nine independent case-control series (16,054 Crohn's disease cases, 12,153 ulcerative colitis cases and 17,575 healthy controls), we identified four additional independent risk factors in NOD2, two additional protective variants in IL23R, a highly significant association with a protective splice variant in CARD9 (P < 1 × 10−16, odds ratio ≈ 0.29) and additional associations with coding variants in IL18RAP, CUL2, C1orf106, PTPN22 and MUC19. We extend the results of successful GWAS by identifying new, rare and probably functional variants that could aid functional experiments and predictive models.

Mark Seielstad and colleagues report results of a large genome-wide association and replication study of ulcerative colitis. The work identifies several new risk loci for this disease and provides further insight into the shared pathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease. Ulcerative colitis is a chronic, relapsing inflammatory condition of the gastrointestinal tract with a complex genetic and environmental etiology. In an effort to identify genetic variation underlying ulcerative colitis risk, we present two distinct genome-wide association studies of ulcerative colitis and their joint analysis with a previously published scan1, comprising, in aggregate, 2,693 individuals with ulcerative colitis and 6,791 control subjects. Fifty-nine SNPs from 14 independent loci attained an association significance of P < 10−5. Seven of these loci exceeded genome-wide significance (P < 5 × 10−8). After testing an independent cohort of 2,009 cases of ulcerative colitis and 1,580 controls, we identified 13 loci that were significantly associated with ulcerative colitis (P < 5 × 10−8), including the immunoglobulin receptor gene FCGR2A, 5p15, 2p16 and ORMDL3 (orosomucoid1-like 3). We confirmed association with 14 previously identified ulcerative colitis susceptibility loci, and an analysis of acknowledged Crohn's disease loci showed that roughly half of the known Crohn's disease associations are shared with ulcerative colitis. These data implicate approximately 30 loci in ulcerative colitis, thereby providing insight into disease pathogenesis.

Chronic kidney disease (CKD) has a heritable component and is an important global public health problem because of its high prevalence and morbidity. We conducted genome-wide association studies (GWAS) to identify susceptibility loci for glomerular filtration rate, estimated by serum creatinine (eGFRcrea) and cystatin C (eGFRcys), and CKD (eGFRcrea < 60 ml/min/1.73 m(2)) in European-ancestry participants of four population-based cohorts (ARIC, CHS, FHS, RS; n = 19,877; 2,388 CKD cases), and tested for replication in 21,466 participants (1,932 CKD cases). We identified significant SNP associations (P < 5 × 10(-8)) with CKD at the UMOD locus, with eGFRcrea at UMOD, SHROOM3 and GATM-SPATA5L1, and with eGFRcys at CST and STC1. UMOD encodes the most common protein in human urine, Tamm-Horsfall protein, and rare mutations in UMOD cause mendelian forms of kidney disease. Our findings provide new insights into CKD pathogenesis and underscore the importance of common genetic variants influencing renal function and disease.

Inflammatory bowel diseases are chronic gastrointestinal inflammatory disorders that affect millions of people worldwide. Genome-wide association studies have identified 200 inflammatory bowel disease-associated loci, but few have been conclusively resolved to specific functional variants. Here we report fine-mapping of 94 inflammatory bowel disease loci using high-density genotyping in 67,852 individuals. We pinpoint 18 associations to a single causal variant with greater than 95% certainty, and an additional 27 associations to a single variant with greater than 50% certainty. These 45 variants are significantly enriched for protein-coding changes (n = 13), direct disruption of transcription-factor binding sites (n = 3), and tissue-specific epigenetic marks (n = 10), with the last category showing enrichment in specific immune cells among associations stronger in Crohn’s disease and in gut mucosa among associations stronger in ulcerative colitis. The results of this study suggest that high-resolution fine-mapping in large samples can convert many discoveries from genome-wide association studies into statistically convincing causal variants, providing a powerful substrate for experimental elucidation of disease mechanisms. Results of fine-mapping 94 inflammatory bowel disease loci using high-density genotyping in 67,852 individuals and several new fine-mapping methods. Genome-wide association studies for inflammatory bowel disease (IBD) have identified over 200 associated loci but the causal variants at only several of these individual loci have been resolved. Here, Hailiang Hang and colleagues report fine-mapping of 94 of these IBD susceptibility loci using high-density genotyping in 67,852 individuals. They apply several new fine-mapping methods and identify 139 independent associations, 18 of which are resolved to a single causal variant with >95% certainty. This provides an example of how fine-mapping with high-density genotyping in large sample sizes is able to resolve causal variants at GWAS loci, an approach that may be used for other complex traits. To review the detailed fine-mapping results and annotations, a customizable browser is available at http://finemapping.broadinstitute.org .

Kyuyoung Song and colleagues report the results of a two-stage association study of thiopurine-induced early leukopenia in individuals undergoing treatment for Crohn's disease. They find a missense variant in NUDT15 associated with substantially higher risk of developing this life-threatening complication to thiopurine therapy. Thiopurine therapy, commonly used in autoimmune conditions, can be complicated by life-threatening leukopenia. This leukopenia is associated with genetic variation in TPMT (encoding thiopurine S-methyltransferase). Despite a lower frequency of TPMT mutations in Asians, the incidence of thiopurine-induced leukopenia is higher in Asians than in individuals of European descent. Here we performed an Immunochip-based 2-stage association study in 978 Korean subjects with Crohn's disease treated with thiopurines. We identified a nonsynonymous SNP in NUDT15 (encoding p.Arg139Cys) that was strongly associated with thiopurine-induced early leukopenia (odds ratio (OR) = 35.6; Pcombined = 4.88 × 10−94). In Koreans, this variant demonstrated sensitivity and specificity of 89.4% and 93.2%, respectively, for thiopurine-induced early leukopenia (in comparison to 12.1% and 97.6% for TPMT variants). Although rare, this SNP was also strongly associated with thiopurine-induced leukopenia in subjects with inflammatory bowel disease of European descent (OR = 9.50; P = 4.64 × 10−4). Thus, NUDT15 is a pharmacogenetic determinant for thiopurine-induced leukopenia in diverse populations.

Genetic variation in both innate and adaptive immune systems is associated with Crohn's disease (CD) susceptibility, but much of the heritability to CD remains unknown. We performed a genome-wide association study (GWAS) in 896 CD cases and 3204 healthy controls all of Caucasian origin as defined by multidimensional scaling. We found supportive evidence for 21 out of 40 CD loci identified in a recent CD GWAS meta-analysis, including two loci which had only nominally achieved replication (rs4807569, 19p13; rs991804, CCL2/CCL7). In addition, we identified associations with genes involved in tight junctions/epithelial integrity (ASHL, ARPC1A), innate immunity (EXOC2), dendritic cell biology [CADM1 (IGSF4)], macrophage development (MMD2), TGF-β signaling (MAP3K7IP1) and FUT2 (a physiological trait that regulates gastrointestinal mucosal expression of blood group A and B antigens) (rs602662, P = 3.4 × 10−5). Twenty percent of Caucasians are ‘non-secretors’ who do not express ABO antigens in saliva as a result of the FUT2 W134X allele. We demonstrated replication in an independent cohort of 1174 CD cases and 357 controls between the four primary FUT2 single nucleotide polymorphisms (SNPs) and CD (rs602662, combined P-value 4.90 × 10−8) and also association with FUT2 W143X (P = 2.6 × 10−5). Further evidence of the relevance of this locus to CD pathogenesis was demonstrated by the association of the original four SNPs and CD in the recently published CD GWAS meta-analysis (rs602662, P = 0.001). These findings strongly implicate this locus in CD susceptibility and highlight the role of the mucus layer in the development of CD.

Ruth Loos and colleagues use genome-wide association to identify common variants influencing body fat percentage. Unexpectedly, they show that a body-fat–decreasing allele near IRS1 is associated with an impaired metabolic profile, including increased risk of type 2 diabetes and coronary artery disease. Genome-wide association studies have identified 32 loci influencing body mass index, but this measure does not distinguish lean from fat mass. To identify adiposity loci, we meta-analyzed associations between ∼2.5 million SNPs and body fat percentage from 36,626 individuals and followed up the 14 most significant (P < 10−6) independent loci in 39,576 individuals. We confirmed a previously established adiposity locus in FTO (P = 3 × 10−26) and identified two new loci associated with body fat percentage, one near IRS1 (P = 4 × 10−11) and one near SPRY2 (P = 3 × 10−8). Both loci contain genes with potential links to adipocyte physiology. Notably, the body-fat–decreasing allele near IRS1 is associated with decreased IRS1 expression and with an impaired metabolic profile, including an increased visceral to subcutaneous fat ratio, insulin resistance, dyslipidemia, risk of diabetes and coronary artery disease and decreased adiponectin levels. Our findings provide new insights into adiposity and insulin resistance.

Crohn’s disease (CD)–associated variants in the LRRK2 gene for risk (N2081D) and for protection (N551K) mediate shared effects in CD and Parkinson’s disease.

Little data are available from genome-wide association studies (GWASs) of liver histology in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). We conducted a pilot GWAS in patients with NAFLD, characterized by histology, who were enrolled in the NASH Clinical Research Network (CRN) Database Study.We studied clinical, laboratory, and histologic data from 236 non-Hispanic white women with NAFLD. We analyzed 324,623 single nucleotide polymorphisms (SNPs) from the 22 autosomal chromosomes. Multivariate-adjusted logistic regression analyses were conducted for binary outcomes, and linear regression analysis was applied for quantitative traits. A P value < 1 × 10(-6) was considered to be significant.In multivariate models adjusted for age, body mass index, diabetes, waist/hip ratios, and levels of glycated hemoglobin, the NAFLD activity score was associated with the SNP rs2645424 on chromosome 8 in farnesyl diphosphate farnesyl transferase 1 (FDFT1) (P = 6.8 × 10(-7)). The degree of fibrosis was associated with the SNP rs343062 on chromosome 7 (P = 2.7 × 10(-8)). SNPs associated with lobular inflammation included SNP rs1227756 on chromosome 10 in COL13A1 (P = 2.0 × 10(-7)), rs6591182 on chromosome 11 (P = 8.6 × 10(-7)), and rs887304 on chromosome 12 in EFCAB4B (P = 7.7 × 10(-7)). SNPs associated with serum levels of alanine aminotransferase included rs2499604 on chromosome 1 (P = 2.2 × 10(-6)), rs6487679 on chromosome 12 in PZP (P = 1.3 × 10(-6)), rs1421201 on chromosome 18 (P = 1.0 × 10(-5)), and rs2710833 on chromosome 4 (P = 6.3 × 10(-7)). No significant associations were observed between genotypes and steatosis, ballooning degeneration, portal inflammation, or other features of NAFLD.A GWAS significantly associated genetic variants with features of hepatic histology in patients with NAFLD. These findings should be validated in larger and more diverse cohorts.